Die Hypoxie, d. h. die geringe Sauerstoffverfügbarkeit, stellt einen frühen umweltbedingten Stressfaktor in der Entwicklung solider Tumoren dar. Weit davon entfernt, ein bloßes Epiphänomen zu sein, treibt sie die Tumorprogression voran, indem sie die Plastizität, die Heterogenität, die Stammzelleigenschaften und die genomische Instabilität der Krebszellen begünstigt. Durch die Reprogrammierung des Stoffwechsels der Tumormikroumgebung verschärft sie bereits ungünstige Bedingungen — ein saures, nährstoffarmes und schlecht vaskularisiertes Milieu —, die die Funktion der Immunzellen beeinträchtigen. Diese Übersichtsarbeit zielt darauf ab, das ambivalente Verhältnis zwischen Hypoxie und Antitumorantwort zu klären und zu untersuchen, wie es genutzt werden könnte, um die Wirksamkeit der Immuntherapie vorherzusagen.
Die Autoren weisen darauf hin, dass die Auswirkungen der Hypoxie über von den Hypoxie-induzierten Faktoren (HIF) abhängige und unabhängige Mechanismen ausgeübt werden. Diese Proteine sind Heterodimere, die eine konstitutive β-Untereinheit mit einer induzierbaren α-Untereinheit (HIF-1α, HIF-2α oder HIF-3α) verbinden. Unter normalen Sauerstoffbedingungen werden die α-Untereinheiten durch die Prolylhydroxylase (PHD) hydroxyliert, was ihre Ubiquitinierung durch das Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressorprotein (VHL) und anschließend ihren Abbau durch das Proteasom zur Folge hat. Unter Hypoxie hingegen werden diese Proteine stabilisiert und regulieren die Transkription nachgeschalteter Gene, wodurch eine für Immunzellen feindliche und gegen die Immuntherapie resistente Mikroumgebung geformt wird. Durch ihren Einfluss auf die grundlegenden Merkmale des Krebses und durch die Schaffung einer physischen Barriere, die das Tumorüberleben begünstigt, fördert die Hypoxie die Immunevasion der Krebszellen.
Der Dialog zwischen Tumorzellen und Immunzellen in einer hypoxischen Mikroumgebung verschiebt das Gleichgewicht hin zu einem sogenannten „kalten“, immunsupprimierten und gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) refraktären Milieu. Die Autoren betonen jedoch, dass neu aufkommende Daten die Hypoxie zu einem Vorteil für die Verbesserung des Ansprechens auf diese Behandlungen machen könnten. Diese Ambivalenz — die Hypoxie als abwechselnd Verbündete und Gegnerin der Antitumorantwort — bildet den roten Faden dieser Übersichtsarbeit.
Die Analyse des immunologischen Kontexts von Tumoren hat sich zunehmend digitalen Ansätzen zugewandt. Eine wachsende Zahl von Arbeiten nutzt die Bioinformatik, um die zellulären und nicht-zellulären Bestandteile der Tumormikroumgebung aufzuschlüsseln, häufig in Kombination mit Gensignaturen, die als indirekte Indikatoren für Hypoxie dienen. Die Übersichtsarbeit führt so zahlreiche mit der Hypoxie verbundene Signaturen auf, die für verschiedene Krebsarten entwickelt wurden — unter anderem hepatozelluläre Karzinome, Harnblasen-, kolorektale, Lungen-, Ovarial-, Pankreas- und Nierenkarzinome —, um die Prognose vorherzusagen und die immunologische Mikroumgebung zu charakterisieren. Die Autoren beleuchten die Mechanismen, über die die Hypoxie die Immunfunktionen beeinflusst, sowie die Art und Weise, wie dieses Verständnis im Zeitalter des maschinellen Lernens und der computergestützten Biologie dazu beitragen könnte, das Ansprechen auf die Immuntherapie vorherzusehen.