L'hypoxie, c'est-à-dire la faible disponibilité en oxygène, constitue un stress environnemental précoce dans l'évolution des tumeurs solides. Loin d'être un simple épiphénomène, elle alimente la progression tumorale en favorisant la plasticité, l'hétérogénéité, les propriétés souches et l'instabilité génomique des cellules cancéreuses. En reprogrammant le métabolisme du microenvironnement tumoral, elle aggrave des conditions déjà défavorables — milieu acide, appauvri en nutriments et mal vascularisé — qui altèrent le fonctionnement des cellules immunitaires. Cette revue s'attache à clarifier la relation ambivalente entre hypoxie et réponse antitumorale, et à examiner comment elle pourrait être exploitée pour prédire l'efficacité de l'immunothérapie.
Les auteurs rappellent que les répercussions de l'hypoxie s'exercent par des mécanismes dépendants et indépendants des facteurs induits par l'hypoxie (HIF). Ces protéines sont des hétérodimères associant une sous-unité β constitutive et une sous-unité α inductible (HIF-1α, HIF-2α ou HIF-3α). En conditions normales d'oxygénation, les sous-unités α sont hydroxylées par la prolyl-hydroxylase (PHD), ce qui entraîne leur ubiquitinylation par la protéine suppresseur de tumeur de Von Hippel-Lindau (VHL), puis leur dégradation par le protéasome. En situation d'hypoxie, ces protéines sont au contraire stabilisées et régulent la transcription de gènes en aval, façonnant un microenvironnement hostile aux cellules immunitaires et résistant à l'immunothérapie. Par son impact sur les caractéristiques fondamentales du cancer et en créant une barrière physique propice à la survie tumorale, l'hypoxie favorise l'échappement des cellules cancéreuses à la réponse immunitaire engagée.
Le dialogue entre cellules tumorales et cellules immunitaires, dans un microenvironnement hypoxique, fait pencher la balance vers un milieu dit « froid », immunosupprimé et réfractaire aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Les auteurs soulignent néanmoins que des données émergentes pourraient faire de l'hypoxie un atout pour améliorer la réponse à ces traitements. Cette ambivalence — l'hypoxie tour à tour alliée et adversaire de la réponse antitumorale — constitue le fil conducteur de la revue.
L'analyse du contexte immunitaire des tumeurs s'est progressivement tournée vers des approches numériques. Un nombre croissant de travaux mobilisent la bioinformatique pour décomposer les éléments cellulaires et non cellulaires du microenvironnement tumoral, souvent en les combinant à des signatures géniques servant d'indicateurs indirects de l'hypoxie. La revue recense ainsi de nombreuses signatures liées à l'hypoxie développées pour divers cancers — carcinomes hépatocellulaires, cancers de la vessie, colorectaux, du poumon, de l'ovaire, du pancréas ou du rein, entre autres — visant à prédire le pronostic et à caractériser le microenvironnement immunitaire. Les auteurs mettent en lumière les mécanismes par lesquels l'hypoxie influence les fonctions immunitaires et la manière dont cette compréhension pourrait, à l'ère de l'apprentissage automatique et de la biologie computationnelle, contribuer à anticiper la réponse à l'immunothérapie.