Die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms beruht auf der Annahme, dass die Metastasen ein und desselben Patienten homogen sind. Doch mehr als 90 % der Patienten mit synchronen Metastasen versterben innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose, was ein besseres Verständnis des Metastasierungsprozesses erforderlich macht. Dieser lässt sich nicht allein durch die genomischen Veränderungen der Tumorzellen erklären: Auch das Mikromilieu, in dem sich diese Zellen ansiedeln, spielt eine entscheidende Rolle. In diesem Zusammenhang haben die Autoren die Vielfalt der Immuninfiltrate innerhalb kolorektaler Metastasen kartiert und deren klinische Bedeutung bewertet.
Die Forscher quantifizierten die Immunzelltypen auf 603 Vollschnittpräparaten von Metastasen und kolorektalen Primärtumoren, die von 222 Patienten stammten, bei denen eine vollständige Resektion sämtlicher Metastasen durchgeführt worden war. Die Quantifizierung beruhte auf einer automatisierten Immunhistochemie, die auf zahlreiche Marker (unter anderem CD3, CD8, CD45RO, CD20, FOXP3, CD68, PD1, PD-L1) abzielte, mit digitaler Messung der Zelldichten im Tumorzentrum und an der Invasionsfront zur Berechnung des Immunoscore (Skala von 0 bis 4). Die mutationsbedingte Vielfalt wurde mithilfe eines Panels von 50 Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen untersucht, und der RAS-, BRAF- sowie Mikrosatelliteninstabilitätsstatus wurde für alle Patienten bestimmt. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 44,5 Monate.
Die Analysen offenbaren eine ausgeprägte Heterogenität, sowohl zwischen den Patienten als auch zwischen den verschiedenen Läsionen ein und desselben Patienten: Die Primärtumoren weisen ebenso wie die synchronen und metachronen Metastasen unterschiedliche Immuninfiltrate und Mutationsprofile auf. Kleine Metastasen zeigten häufig einen niedrigen Immunoscore sowie niedrige T- und B-Lymphozyten-Scores, während ein hoher Immunoscore mit einer geringeren Anzahl von Metastasen einherging. Die Behandlung mit Anti-Rezeptoren des epidermalen Wachstumsfaktors (Anti-EGFR) veränderte die Expression von Immungenen und erhöhte signifikant die Dichte der T-Lymphozyten im Zentrum der Metastasen. Darüber hinaus erwies sich die prädiktive Genauigkeit des anhand einer einzigen Biopsie ermittelten Immunoscore als überlegen gegenüber der PD-L1-Färbung.
Das bemerkenswerteste klinische Ergebnis besteht darin, dass der Immunphänotyp der am geringsten infiltrierten Metastase eine stärkere Assoziation mit dem Verlauf der Patienten aufweist als die übrigen Metastasen. Die in dieser am geringsten infiltrierten Läsion gemessenen adaptiven Immunzellen und der Immunoscore stellen somit die Parameter dar, die am stärksten mit dem Langzeitüberleben verknüpft sind, was die Bedeutung der Berücksichtigung der intermetastatischen Heterogenität bei der prognostischen Beurteilung des metastasierten kolorektalen Karzinoms unterstreicht.