Le traitement du cancer colorectal métastatique repose sur l'hypothèse que les métastases d'un même patient sont homogènes. Or plus de 90 % des patients porteurs de métastases synchrones décèdent dans les cinq ans suivant le diagnostic, ce qui rend nécessaire une meilleure compréhension du processus métastatique. Celui-ci ne s'explique pas uniquement par les altérations génomiques des cellules tumorales : le microenvironnement dans lequel ces cellules s'implantent joue également un rôle déterminant. C'est dans ce cadre que les auteurs ont entrepris de cartographier la diversité des infiltrats immunitaires au sein des métastases colorectales et d'en évaluer la portée clinique.
Les chercheurs ont quantifié les types de cellules immunitaires sur 603 lames complètes de métastases et de tumeurs colorectales primitives, issues de 222 patients ayant bénéficié d'une résection complète de l'ensemble de leurs métastases. La quantification a reposé sur une immunohistochimie automatisée ciblant de nombreux marqueurs (CD3, CD8, CD45RO, CD20, FOXP3, CD68, PD1, PD-L1, entre autres), avec mesure numérique des densités cellulaires dans le centre tumoral et la marge invasive afin de calculer l'Immunoscore (échelle de 0 à 4). La diversité mutationnelle a été explorée à l'aide d'un panel de 50 oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs, et les statuts RAS, BRAF et d'instabilité microsatellitaire ont été déterminés pour tous les patients. La durée moyenne de suivi a atteint 44,5 mois.
Les analyses révèlent une hétérogénéité marquée, tant entre les patients qu'entre les différentes lésions d'un même patient : les tumeurs primitives, comme les métastases synchrones et métachrones, présentent des infiltrats immunitaires et des profils mutationnels variés. Les métastases de petite taille affichaient fréquemment un Immunoscore et un score lymphocytaire T et B faibles, tandis qu'un Immunoscore élevé s'associait à un nombre réduit de métastases. Le traitement par anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (anti-EGFR) a modifié l'expression des gènes immunitaires et augmenté significativement la densité de lymphocytes T au cœur des métastases. Par ailleurs, l'exactitude prédictive de l'Immunoscore évalué sur une seule biopsie s'est révélée supérieure à celle du marquage PD-L1.
Le résultat clinique le plus marquant tient au fait que le phénotype immunitaire de la métastase la moins infiltrée présente une association plus forte avec le devenir des patients que les autres métastases. Les cellules immunitaires adaptatives et l'Immunoscore mesurés dans cette lésion la moins infiltrée constituent ainsi les paramètres les plus liés à la survie à long terme, soulignant l'importance de prendre en compte l'hétérogénéité intermétastatique dans l'évaluation pronostique du cancer colorectal métastatique.