Prostatakrebs bleibt eine der Hauptursachen für Mortalität, vor allem aufgrund seines Fortschreitens zu einer therapieresistenten metastasierten Erkrankung. Antiandrogene Therapien (ADT) haben das Management der Erkrankung verbessert, doch die große Mehrheit der Tumoren entwickelt schließlich eine Resistenz, die meist mit Veränderungen des Androgenrezeptors und der apoptotischen Signalwege einhergeht. Zu den Mechanismen, die sich dieser hormonellen Kontrolle entziehen, zählt das Auftreten einer neuroendokrinen Variante (NEPC), einer multiresistenten Form, die in der Klinik besonders schwer zu behandeln ist. Dieser mit Arzneimittelresistenz verbundene neuroendokrine Phänotyp ist gekennzeichnet durch eine verringerte Expression oder Aktivität des Androgenrezeptors, eine geringe Expression androgenabhängiger Gene wie PSA sowie eine Überexpression neuroendokriner Marker. Das Verständnis des Prozesses der neuroendokrinen Differenzierung (NED) auf molekularer Ebene ist daher von entscheidender Bedeutung, um Strategien zur Verhinderung dieser Mehrfachresistenz zu entwickeln.
Um die an diesem Übergang beteiligten Akteure zu identifizieren, kombinierten die Autoren ein Profiling der RNA-Expression mit Immunhistochemie, um eine mit dem Auftreten der NED assoziierte Gensignatur in einer großen Patientenkohorte zu charakterisieren: 169 Fälle von hormonnaivem Prostatakrebs und 48 Fälle von kastrationsresistentem Krebs. In-vitro-Modelle der NED und präklinische In-vivo-Modelle dienten anschließend dazu, die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen zu erforschen und die Auswirkungen der Kastration auf die Tumorprogression zu charakterisieren.
Diese Arbeiten belegen erstmals, dass Neuropilin-1 (NRP1) einen Schlüsselbestandteil der neuroendokrinen Differenzierung von Prostatazellen darstellt. Die Expression von NRP1 steigt als Reaktion auf antiandrogene Therapien an und fördert das Zellüberleben durch die Induktion des Proteinkinase-C-Signalwegs (PKC). Umgekehrt unterdrückt eine verringerte Expression des NRP1-Proteins oder der PKC-Aktivierung die neuroendokrine Differenzierung, verhindert die Tumorentwicklung hin zur Kastrationsresistenz und erhöht in präklinischen In-vivo-Modellen die Wirksamkeit einer Chemotherapie auf Docetaxel-Basis.
Insgesamt weist dies die NRP1/PKC-Achse als potenzielles therapeutisches Ziel zur Verhinderung des Auftretens kastrationsresistenter neuroendokriner Varianten aus und positioniert NRP1 als frühen Biomarker dieses Übergangs. Diese Schlussfolgerungen fügen sich in einen Kontext ein, in dem die Verlängerung antiandrogener Therapien eine für das Auftreten resistenter Krebsarten begünstigende Linienkrise fördert, was die Bedeutung eines Eingreifens vor dem phänotypischen Umschwung unterstreicht. Die Identifizierung eines molekularen Akteurs, der bereits in den frühesten Stadien der neuroendokrinen Differenzierung angreifbar ist, liefert damit einen nützlichen Anhaltspunkt, sowohl für die Stratifizierung der Patienten als auch für die Entwicklung von Ansätzen, die darauf abzielen, den Eintritt der Multiresistenz zu verzögern.