Le cancer de la prostate demeure une cause majeure de mortalité, principalement en raison de sa progression vers une maladie métastatique résistante aux traitements. Les thérapies de privation androgénique (TPA) ont amélioré la prise en charge de la maladie, mais la grande majorité des tumeurs finissent par développer une résistance, le plus souvent associée à des altérations du récepteur aux androgènes et des voies apoptotiques. Parmi les mécanismes échappant à ce contrôle hormonal figure l'apparition d'un variant neuroendocrine (NEPC), une forme multirésistante particulièrement difficile à traiter en clinique. Ce phénotype neuroendocrine, lié à la résistance médicamenteuse, se caractérise par une expression ou une activité réduite du récepteur aux androgènes, une faible expression des gènes androgéno-dépendants tels que le PSA, et une surexpression de marqueurs neuroendocrines. Comprendre le processus de différenciation neuroendocrine (DNE) à l'échelle moléculaire est donc essentiel pour concevoir des stratégies capables de prévenir cette résistance multiple.
Pour identifier les acteurs de cette transition, les auteurs ont combiné un profilage de l'expression des ARN et de l'immunohistochimie afin de caractériser une signature génique associée à l'émergence de la DNE dans une large cohorte de patients : 169 cas de cancer de la prostate hormono-naïf et 48 cas de cancer résistant à la castration. Des modèles de DNE in vitro et précliniques in vivo ont ensuite servi à explorer les mécanismes cellulaires sous-jacents et à caractériser les effets de la castration sur la progression tumorale.
Ces travaux établissent pour la première fois que la Neuropiline-1 (NRP1) constitue un composant clé de la différenciation neuroendocrine des cellules prostatiques. L'expression de NRP1 augmente en réponse aux thérapies de privation androgénique et favorise la survie cellulaire par l'induction de la voie de la protéine kinase C (PKC). À l'inverse, la réduction de l'expression de la protéine NRP1 ou de l'activation de la PKC supprime la différenciation neuroendocrine, empêche l'évolution tumorale vers la résistance à la castration et accroît, dans les modèles précliniques in vivo, l'efficacité de la chimiothérapie à base de docétaxel.
L'ensemble désigne l'axe NRP1/PKC comme une cible thérapeutique potentielle pour prévenir l'apparition des variants neuroendocrines résistants à la castration, et positionne NRP1 comme un biomarqueur précoce de cette transition. Ces conclusions s'inscrivent dans un contexte où l'allongement des traitements anti-androgéniques favorise une crise de lignage propice à l'émergence de cancers résistants, soulignant l'intérêt d'intervenir en amont du basculement phénotypique. L'identification d'un acteur moléculaire mobilisable dès les premières étapes de la différenciation neuroendocrine apporte ainsi un repère utile, tant pour la stratification des patients que pour le développement d'approches visant à retarder l'installation de la multirésistance.