T-Lymphozyten erkennen das Vorhandensein von Antigenen mithilfe eines spezifischen Rezeptors, des T-Zell-Antigenrezeptors (TCR), der die von den Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes präsentierten Peptide (pMHC) erkennt. Die Aktivierung dieser Zellen hängt eng von der Menge der an der Zelloberfläche befindlichen TCR-Komplexe ab, dem Ort, an dem das Signal initiiert wird. Diese Menge ergibt sich jedoch aus einem dynamischen Gleichgewicht zwischen Synthese, Recycling und Abbau des Rezeptors. Diese Übersichtsarbeit befasst sich mit der Rolle des endozytischen Vesikeltransports bei der Kontrolle der TCR-Expression und, allgemeiner, bei der Modulation seiner Signalübertragung. Sie erinnert zunächst an die quantitative Bedeutung dieses Phänomens: Man schätzt, dass Säugetierzellen mindestens die Hälfte ihrer Plasmamembran innerhalb einer Stunde recyceln, ein Umsatz, der weitaus schneller ist als die bloße Proteinsynthese, deren Halbwertszeit in sich teilenden Zellen von 0,5 bis 35 Stunden reicht.
Die Autoren beschreiben die beiden großen Wege der Membraninternalisierung – die clathrinabhängige Endozytose und die clathrinunabhängige Endozytose, wobei Letztere mehrere Prozesse umfasst, die auf dem Cholesteringehalt der Membran beruhen. Sie betonen, dass ein und derselbe Rezeptor je nach Zelltyp, Affinität oder Konzentration des Liganden mehrere Wege einschlagen kann, was die Analyse des Einflusses der Endozytose auf Transport und Signalübertragung erschwert. Nach der Erkennung des pMHC bildet der TCR Aggregate und ist an der Ausbildung der immunologischen Synapse beteiligt, einem engen Kontakt zwischen Lymphozyt und antigenpräsentierender Zelle, von dem aus der aktivierte Rezeptor internalisiert wird.
Lange als ein Mechanismus zur Beendigung des Signals betrachtet, erscheint diese Internalisierung nunmehr als ein Schritt, der die Signalübertragung von spezialisierten Endosomen aus verlängern kann. Die Übersichtsarbeit fasst die experimentellen Argumente zugunsten dieser Hypothese zusammen. Ein FRET-Reporter, der die Interaktion zwischen der phosphorylierten CD3ζ-Kette und der SH2-Domäne von ZAP-70 misst, offenbarte ein Signal, das nicht nur membranständig war, sondern auch in intrazellulären, durch Rab5 und Rab11 markierten Vesikeln vorhanden war. Die Untersuchung von Dynamin-2-defizienten Lymphozyten zeigt zudem einen Proliferationsdefekt und eine nur vorübergehende Aktivierung von mTORC1, die auf eine verringerte Expression von c-Myc zurückgeführt wird. Ebenso hebt die Inaktivierung von IRAP, das mit CD3ζ interagiert, das endosomale Signal auf und reduziert die Phosphorylierung der Signalpartner sowie die Sekretion von IL-2, trotz einer Anreicherung des TCR an der Oberfläche.
Zusammenfassend deuten zahlreiche Daten darauf hin, dass der internalisierte TCR eine Signalübertragungsfähigkeit von den Endosomen aus beibehält, auch wenn die endosomale Quelle der Liganden noch aufzuklären ist, wobei die Trogozytose einen möglichen Erklärungsansatz darstellt. Die Autoren vermuten, dass diese endosomale Signalübertragung dazu dienen könnte, das Signal zu verstärken und zu diversifizieren, und dass ihre Charakterisierung dazu beitragen könnte, die auf T-Lymphozyten beruhenden Immuntherapiestrategien zu verbessern.