Die insulinregulierte Aminopeptidase, bekannt unter dem Kürzel IRAP und kodiert durch das humane Gen LNPEP, ist ein Typ-II-Transmembranprotein, das in den meisten Geweben exprimiert wird. Sie wurde erstmals in den 1990er Jahren als ein Hauptbestandteil der Speichervesikel des Glukosetransporters Glut4 in Adipozyten identifiziert. Lange Zeit konzentrierte sich ihre Erforschung auf insulinsensitive Zellen wie Adipozyten und Muskelzellen, in denen das Enzym einen komplexen und insulinregulierten intrazellulären Transport aufweist: Im Basalzustand kolokalisiert es mit Glut4 in Speichervesikeln und wandert dann rasch zur Plasmamembran, sobald die Zelle durch Insulin stimuliert wird. Diese Übersichtsarbeit fasst die über die Funktionen des Proteins gesammelten Erkenntnisse zusammen und verlagert den Fokus auf seine Rolle in Immunzellen.
Die anfänglichen Arbeiten, die auf Fusionsproteinen beruhten, welche die zytosolische Domäne von IRAP mit verschiedenen Reportern wie GFP oder dem Transferrinrezeptor verbanden, zeigten, dass der komplexe Transport des Proteins von dieser zytosolischen Domäne abhängt. Mutagenesestudien identifizierten darin mehrere Motive, die an seiner Zielsteuerung beteiligt sind, während proteomische Analysen und Hefe-Zwei-Hybrid-Experimente zeigten, dass ebendiese Domäne zahlreiche Interaktionen mit Bestandteilen des Zytoskeletts und Adaptoren des vesikulären Transports eingeht. Diese Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass IRAP nicht nur ein von den Vesikeln transportierter Bestandteil ist, sondern auch an der Sortiermaschinerie beteiligt ist, die deren Dynamik steuert.
Neuere Arbeiten, die an Adipozyten, Immunzellen und Neuronen durchgeführt wurden, bestätigten diese Hypothese, indem sie IRAP eine Doppelfunktion zuschrieben. Ihre carboxyterminale Domäne, die sich im Inneren der Endosomen befindet, trägt die Aminopeptidase-Aktivität des Enzyms, während ihre aminoterminale Domäne, die im Zytosol exponiert ist, als Adaptor des endosomalen Transports fungiert. Die Autoren fassen somit die Gesamtheit der für IRAP beschriebenen Proteininteraktionen zusammen und fassen eine wachsende Zahl von Hinweisen zusammen, wonach das Protein am intrazellulären Transport mehrerer Partner beteiligt ist.
Die Übersichtsarbeit erläutert schließlich detailliert die Folgen der Deletion oder Depletion von IRAP auf den endozytotischen Transport und auf die Immunfunktionen. Sie betont insbesondere die Bedeutung des Proteins für die Fähigkeit dendritischer Zellen, die Kreuzpräsentation von Antigenen durchzuführen und adaptive Immunantworten auszulösen, sowie für die Kontrolle der Signalübertragung von Rezeptoren der angeborenen und adaptiven Immunität – zu denen der Toll-like-Rezeptor TLR9 und der T-Zell-Rezeptor zählen – und für die Modulation von Entzündungsreaktionen.