Brustkrebs zählt weltweit nach wie vor zu den häufigsten Ursachen für die krebsbedingte Sterblichkeit bei Frauen. Zwar stellen die Hormontherapie und die gegen HER2 gerichteten Therapien Standardbehandlungen für bestimmte Subtypen dar, doch bleiben die Optionen bei therapieresistent gewordenen Tumoren oder bei triple-negativen Karzinomen, die weder Hormonrezeptoren noch HER2 exprimieren, begrenzt. Vor dem Hintergrund der Präzisionsmedizin erweist sich die Identifizierung neuer prognostischer und prädiktiver Biomarker als entscheidend. Das Mikrotubuli-Zytoskelett, ein historisches Ziel der onkologischen Chemotherapie – insbesondere über die Taxane, die die Mikrotubuli stabilisieren –, spielt eine zentrale Rolle bei der Zellteilung, der Migration und dem intrazellulären Transport. Seine Organisation wird durch eine große Gruppe Mikrotubuli-assoziierter Proteine, darunter Kinesine und Kinasen, fein reguliert. Die Autoren hatten zuvor ein Panel von 17 Mikrotubuli-assoziierten Genen (MT-Rel) identifiziert, die in taxanresistenten Tumoren differenziell exprimiert werden; die vorliegende Studie untersucht deren Expression, prognostischen Wert und funktionelle Bedeutung.
Die Arbeiten zeigen, dass 14 dieser Gene (KIF4A, ASPM, KIF20A, KIF14, TPX2, KIF18B, KIFC1, AURKB, KIF2C, GTSE1, KIF15, KIF11, RACGAP1, STMN1) in Mammatumoren im Vergleich zum angrenzenden gesunden Gewebe überexprimiert sind, und noch stärker im triple-negativen Subtyp. Sechs von ihnen (KIF4A, ASPM, KIF20A, KIF14, TPX2, KIF18B) weisen eine mehr als 10-fache Überexpression auf, und vier (KIF11, AURKB, TPX2, KIFC1) erweisen sich als essenziell für das Zellüberleben. Die Überexpression dieser 14 Gene sowie die Unterexpression dreier weiterer MT-Rel-Gene (MAST4, MAPT, MTUS1) sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, mit einer Verringerung des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens. Die Analyse deutet auf ein globales Ungleichgewicht zugunsten der Destabilisierung der Mikrotubuli hin: Die überexprimierten Gene kodieren Proteine, die Mikrotubuli destabilisieren oder depolymerisieren, während die unterexprimierten Gene Stabilisatoren kodieren, wobei all dies dazu tendiert, die Mikrotubuli-Dynamik in den Krebszellen zu erhöhen.
Ein systembiologischer Ansatz, der auf die funktionellen Partner der 17 Gene ausgeweitet wurde, ermöglichte die Rekonstruktion eines Netzwerks aus 41 Genen und 87 Verbindungen. Dieses Netzwerk gliedert sich in drei Hauptsubnetzwerke, die den Phasen der Mitose entsprechen: Spindelapparat-Assemblierung, Chromosomensegregation und Zytokinese. Störungen dieser Prozesse, die vermutlich mit der Veränderung der Mikrotubuli-Dynamik zusammenhängen, begünstigen Aneuploidie und chromosomale Instabilität, anerkannte Merkmale von Krebs und tumoraler Aggressivität. Drei Gene – AURKB, KIF4A und RACGAP1 – tragen gleichzeitig zu allen drei Subnetzwerken bei. Die Autoren benennen AURKB, TPX2 und KIF4A als vorrangige Zielstrukturen und heben die Bedeutung der mitotischen Aurora-Kinasen und ihrer Substrate hervor, für die bereits spezifische Inhibitoren Gegenstand klinischer Studien waren. Abschließend wird die gezielte Adressierung therapeutisch angreifbarer MT-Rel-Proteine und ihrer Partner, allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie auf Taxan-Basis, als eine beim Brustkrebs zu erforschende therapeutische Strategie dargestellt.