Die Glukosehomöostase beruht auf einem ständigen Dialog zwischen mehreren Organen: Die Betazellen der Bauchspeicheldrüse sezernieren als Reaktion auf Glukose Insulin, das auf seine Zielgewebe wirkt, insbesondere Leber, Muskel und Fettgewebe, um den Blutzucker in einen physiologischen Bereich zurückzuführen. Über die Glukose allein hinaus integrieren die Betazellen in Wirklichkeit eine Vielzahl metabolischer und endokriner Signale – Lipide, Hormone, Zytokine –, die den Stoffwechselzustand des Organismus widerspiegeln. Bei Typ-2-Diabetes gerät diese Koordination aus dem Gleichgewicht, was zu einer unzureichenden Insulinsekretion und einer Glukoseintoleranz führt. Das weiße Fettgewebe spielt bei diesem Ungleichgewicht eine zentrale Rolle: Als eigenständiges endokrines Organ kann es bei Adipositas schädliche Faktoren sezernieren, die die Funktion anderer Gewebe beeinträchtigen, darunter die Betazellen. Die entscheidenden regulatorischen Komponenten dieser adipozytären Reprogrammierung waren jedoch nach wie vor unzureichend identifiziert.
Die Autoren untersuchten GPS2 (G protein pathway suppressor 2), einen transkriptionellen Koregulator und Untereinheit eines Korepressorkomplexes zur Chromatinmodifikation, für den frühere Arbeiten bereits nahegelegt hatten, dass er die Adipozytenfunktionen bei Adipositas und Typ-2-Diabetes beeinflusst. Beim Menschen erwies sich das Expressionsniveau der Boten-RNA von GPS2 im weißen Fettgewebe als korreliert mit der Insulinsekretionsrate. Um die Kausalität dieser Assoziation nachzuweisen, verwendete das Team Mäuse mit einer adipozytenspezifischen GPS2-Deletion, die durch Kreuzung von „gefloxten" Gps2-Mäusen mit Mäusen erzeugt wurden, die die Cre-Rekombinase unter der Kontrolle des Adiponektin-Promotors exprimieren. Diese Tiere wurden einer hyperlipidischen Diät unterzogen, um Adipositas und Insulinresistenz zu induzieren, und anschließend mittels Glukosetoleranztests, Bestimmungen zirkulierender Faktoren, histologischer Analysen der Pankreasinseln sowie Untersuchungen zur glukosestimulierten Insulinsekretion an isolierten Inseln bewertet.
Der Verlust von GPS2 in den Adipozyten verursacht eine unangemessene Insulinsekretion, die die Glukoseintoleranz bei adipösen Mäusen begünstigt. Dieser Phänotyp wird von Faktoren getragen, die vom Fettgewebe sezerniert werden: Ex-vivo-Untersuchungen, bei denen Pankreasinseln dem durch Fettgewebsexplantate der defizienten Mäuse konditionierten Medium ausgesetzt werden, zeigen eine verminderte Insulinsekretion als Reaktion auf Glukose. Auf Gewebeebene gehen diese Faktoren mit einer verstärkten Entzündung der Pankreasinseln und einer Beeinträchtigung der Betazellfunktion einher.
Diese Arbeiten belegen somit eine bislang unbekannte adipozytäre Rolle von GPS2: Indem er die Reprogrammierung der weißen Adipozyten steuert, beeinflusst dieser Koregulator aus der Ferne die Funktion der Pankreasinseln und die Insulinsekretion, sowohl bei der Maus als auch beim Menschen, im Verlauf des Fortschreitens von Adipositas und Typ-2-Diabetes.