L'homéostasie du glucose repose sur un dialogue permanent entre plusieurs organes : les cellules bêta du pancréas sécrètent l'insuline en réponse au glucose, et celle-ci agit sur ses tissus cibles, notamment le foie, le muscle et le tissu adipeux, pour ramener la glycémie dans une fourchette physiologique. Au-delà du seul glucose, les cellules bêta intègrent en réalité une multitude de signaux métaboliques et endocriniens — lipides, hormones, cytokines — qui reflètent l'état métabolique de l'organisme. Dans le diabète de type 2, cette coordination se dérègle, conduisant à une sécrétion d'insuline inadéquate et à une intolérance au glucose. Le tissu adipeux blanc joue un rôle central dans ce déséquilibre : organe endocrine à part entière, il peut, dans l'obésité, sécréter des facteurs délétères qui altèrent le fonctionnement d'autres tissus, dont les cellules bêta. Les composants régulateurs critiques de cette reprogrammation adipocytaire restaient toutefois mal identifiés.
Les auteurs se sont intéressés à GPS2 (G protein pathway suppressor 2), un corégulateur transcriptionnel, sous-unité d'un complexe corépresseur de modification de la chromatine, dont des travaux antérieurs avaient déjà suggéré qu'il influençait les fonctions adipocytaires dans l'obésité et le diabète de type 2. Chez l'humain, le niveau d'expression de l'ARN messager de GPS2 dans le tissu adipeux blanc s'est révélé corrélé au taux de sécrétion d'insuline. Pour établir la causalité de cette association, l'équipe a utilisé des souris invalidées pour GPS2 spécifiquement dans les adipocytes, obtenues en croisant des souris Gps2 « floxées » avec des souris exprimant la recombinase Cre sous contrôle du promoteur de l'adiponectine. Ces animaux ont été soumis à un régime hyperlipidique afin d'induire obésité et insulinorésistance, puis évalués par des tests de tolérance au glucose, des dosages de facteurs circulants, des analyses histologiques des îlots pancréatiques et des essais de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose sur îlots isolés.
La perte de GPS2 dans les adipocytes provoque une sécrétion d'insuline inappropriée qui favorise l'intolérance au glucose chez les souris obèses. Ce phénotype est porté par des facteurs sécrétés par le tissu adipeux : des essais ex vivo, dans lesquels des îlots pancréatiques sont exposés au milieu conditionné par les explants adipeux des souris déficientes, montrent une diminution de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. Sur le plan tissulaire, ces facteurs s'accompagnent d'une inflammation accrue des îlots pancréatiques et d'une altération de la fonction des cellules bêta.
Ces travaux mettent ainsi en évidence un rôle adipocytaire jusqu'alors méconnu de GPS2 : en contrôlant la reprogrammation des adipocytes blancs, ce corégulateur influence à distance la fonction des îlots pancréatiques et la sécrétion d'insuline, chez la souris comme chez l'humain, au cours de la progression de l'obésité et du diabète de type 2.