Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, unheilbare und tödliche kardiopulmonale Erkrankung, die sowohl die Struktur als auch die Funktion der Gefäße von Herz und Lunge beeinträchtigt. Obwohl ihre Mechanismen weitgehend unbekannt bleiben, wurden mehrere genetische Prädispositionsfaktoren identifiziert, insbesondere Mutationen, die den Signalweg BMPRII/ALK1 betreffen. In jüngerer Zeit wurden bei Patienten Mutationen der Gene nachgewiesen, die zwei wichtige Liganden dieses Signalwegs kodieren, BMP9 (auch GDF2 genannt) und BMP10. Diese beiden Proteine weisen eine hohe Sequenzidentität auf und binden mit hoher Affinität an den endothelialen Rezeptor ALK1, unterscheiden sich jedoch in ihren Expressionsprofilen: BMP9 wird hauptsächlich von hepatischen Sternzellen produziert, während BMP10 im Wesentlichen vom Herzen gebildet wird. Ihre jeweilige Rolle in der Pathophysiologie der Erkrankung war jedoch weiterhin unzureichend verstanden.
Um dies zu klären, generierten die Autoren Mausmodelle mit Bmp9-Defizienz (konstitutive Deletion) und/oder Bmp10-Defizienz (Tamoxifen-induzierbare Deletion), wodurch einfache und doppelte Knock-outs erzeugt werden konnten. Die einfach defizienten Mäuse entwickeln im Vergleich zu Wildtieren keinen offensichtlichen altersbedingten Phänotyp. Die kombinierte Defizienz beider Gene führt hingegen zu vaskulären Anomalien: verminderter peripherer Gefäßwiderstand und Blutdruck, fortschreitende Entwicklung einer High-Output-Herzinsuffizienz sowie pulmonale Hämosiderose. Die transkriptomische Analyse (RNA-seq) der Lungen dieser doppelten Knock-outs zeigt eine differenzielle Expression von Genen, die mit Entzündung und vaskulärer Homöostase in Zusammenhang stehen, mit einer bestätigten Überexpression von inflammatorischen Chemokinen wie CCL2 und CCL3.
Unter chronischer Hypoxie zeigen diese Mäuse hingegen spezifische Rollen für jeden Liganden. Nach dreiwöchiger Exposition weisen die Bmp10-defizienten Mäuse ein vergrößertes Herz auf, ohne Veränderung der Muskularisierung der pulmonalen Arteriolen. Umgekehrt schwächt die Deletion von Bmp9 – sowohl bei den einfachen als auch bei den doppelten Knock-outs – das durch Hypoxie induzierte pulmonale vaskuläre Remodeling ab. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen sind die Endothelin-1-Spiegel bei Bmp9-defizienten Mäusen signifikant reduziert, nicht jedoch bei Bmp10-defizienten Mäusen. Darüber hinaus wird in einem Modell der Chorioallantoismembran des Huhns die vasokonstriktorische Wirkung von BMP9 durch Bosentan, einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, aufgehoben.
Diese Arbeiten belegen somit redundante Rollen für BMP9 und BMP10 in der kardiovaskulären Homöostase unter normoxischen Bedingungen – nur die doppelte Deletion verursacht schwere Anomalien –, jedoch unterschiedliche Funktionen unter chronischer Hypoxie, wobei BMP9 zum pulmonalen vaskulären Remodeling und BMP10 zum kardialen Remodeling beiträgt. Die Autoren betonen, dass eine Einschränkung dieses Mausmodells in der entwickelten moderaten PAH ohne plexiforme Läsionen liegt, und mahnen zur Vorsicht hinsichtlich therapeutischer Strategien, die auf diesen Signalweg abzielen, in Bezug auf Spezifität, Dosis und Behandlungsdauer.