L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardiopulmonaire rare, incurable et létale, qui altère à la fois la structure et la fonction des vaisseaux du cœur et des poumons. Si ses mécanismes restent largement méconnus, plusieurs facteurs de prédisposition génétique ont été identifiés, notamment des mutations affectant la voie de signalisation BMPRII/ALK1. Plus récemment, des mutations des gènes codant deux ligands majeurs de cette voie, BMP9 (aussi nommé GDF2) et BMP10, ont été détectées chez des patients. Ces deux protéines partagent une forte identité de séquence et se lient avec une grande affinité au récepteur endothélial ALK1, mais leurs profils d'expression diffèrent : BMP9 est principalement produite par les cellules hépatiques étoilées, tandis que BMP10 l'est essentiellement par le cœur. Leur rôle respectif dans la physiopathologie de la maladie demeurait toutefois mal compris.
Pour le clarifier, les auteurs ont généré des modèles murins déficients en Bmp9 (délétion constitutive) et/ou Bmp10 (délétion inductible par le tamoxifène), permettant d'obtenir des simples et des doubles knock-out. Les souris simplement déficientes ne développent aucun phénotype manifeste lié à l'âge par rapport aux animaux sauvages. En revanche, la déficience combinée des deux gènes entraîne des anomalies vasculaires : diminution de la résistance vasculaire périphérique et de la pression artérielle, développement progressif d'une insuffisance cardiaque à haut débit et hémosidérose pulmonaire. L'analyse transcriptomique (RNA-seq) des poumons de ces doubles knock-out révèle une expression différentielle de gènes liés à l'inflammation et à l'homéostasie vasculaire, avec une surexpression confirmée de chimiokines inflammatoires telles que CCL2 et CCL3.
Soumises à une hypoxie chronique, ces souris révèlent en revanche des rôles spécifiques pour chaque ligand. Après trois semaines d'exposition, les souris déficientes en Bmp10 présentent un cœur élargi, sans modification de la muscularisation des artérioles pulmonaires. À l'inverse, la délétion de Bmp9, dans les simples comme les doubles knock-out, atténue le remodelage vasculaire pulmonaire induit par l'hypoxie. Cohérents avec ces observations, les taux d'endothéline-1 sont significativement réduits chez les souris déficientes en Bmp9, mais pas chez celles déficientes en Bmp10. Par ailleurs, dans un modèle de membrane chorioallantoïdienne de poulet, l'effet vasoconstricteur de BMP9 est aboli par le bosentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline.
Ces travaux établissent ainsi des rôles redondants pour BMP9 et BMP10 dans l'homéostasie cardiovasculaire en conditions normoxiques — seule la double délétion provoquant des anomalies sévères — mais des fonctions distinctes sous hypoxie chronique, BMP9 contribuant au remodelage vasculaire pulmonaire et BMP10 au remodelage cardiaque. Les auteurs soulignent qu'une limite de ce modèle murin réside dans l'HTAP modérée développée, sans lésions plexiformes, et invitent à la prudence quant aux stratégies thérapeutiques ciblant cette voie, en termes de spécificité, de dose et de durée de traitement.