Um infizierte oder Tumorzellen zu eliminieren, mobilisiert der Organismus die adaptive Immunität, in der die T-Lymphozyten zentrale Akteure sind. Zur Aktivierung erkennt ein T-Lymphozyt mithilfe seines Antigenrezeptors (des TCR-Komplexes) Proteinfragmente, die von den Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes an der Oberfläche einer anderen Zelle präsentiert werden, und zwar in einer Kontaktzone, die als immunologische Synapse bezeichnet wird. Der TCR-Komplex vereint mehrere Ketten, darunter ein Homodimer aus ζ-Ketten. Die ζ-Kette ist unverzichtbar für die Expression des Rezeptors an der Zelloberfläche und trägt zudem drei Aktivierungsmotive vom Typ ITAM, gegenüber nur einem bei den übrigen Ketten, was ihr eine wesentliche Rolle bei der Signalübertragung verleiht. Die Komponenten des TCR verteilen sich auf mehrere intrazelluläre Kompartimente, doch die Beschaffenheit desjenigen, das die ζ-Kette beherbergt, blieb unbekannt.
Dieser Artikel der Rubrik „Nouvelles“ stellt Arbeiten vor, die zeigen, dass dieses Kompartiment durch IRAP definiert wird, eine bereits in Adipozyten und dendritischen Zellen beschriebene Aminopeptidase. Als Protein mit doppelter Funktion besitzt IRAP eine enzymatische Aktivität und steuert zudem über seine Interaktion mit dem Aktin-Zytoskelett die Mobilität der Endosomen. Die ζ-Kette befindet sich in Endosomen, die IRAP, Syntaxin 6 und die kleine GTPase Rab4 enthalten und die sich bei der Aktivierung zur Synapse bewegen; IRAP interagiert mit der ζ-Kette und mit der Kinase Lck, und die ζ-Kette gelangt durch eine AP-2- und Dynamin-2-abhängige Endozytose in diese Endosomen.
Ohne IRAP akkumuliert der TCR-Komplex an der Oberfläche der Lymphozyten, aber ihre Signalübertragung bricht zusammen und die Sekretion von Interleukin 2 nimmt ab. Die Bildgebung der Synapse zeigt eine gestörte Rekrutierung der Signalproteine, und ein Biosensor, der die ζ-Kette mit der Kinase ZAP70 koppelt, offenbart, dass die Signalübertragung an der Membran fortbesteht, in den Endosomen jedoch erlischt. In einer normalen Zelle versorgt dieses Kompartiment die Synapse kontinuierlich mit ζ-Ketten; ohne IRAP bleibt die Synapse erstarrt. Diese Assoziation erfordert darüber hinaus die S-Acylierung von IRAP.
Bei der Maus weisen die IRAP-defizienten T-Lymphozyten denselben Defekt auf, der gegenüber einem Antigen mit niedriger Affinität stärker ausgeprägt ist: Sie teilen sich normal, überleben dann aber nicht. Die defizienten Mäuse sind lymphopenisch, während ihre Thymusentwicklung normal ist, was auf einen Überlebensdefekt in den sekundären lymphatischen Organen hinweist, der wahrscheinlich mit der Abschwächung des durch Selbstantigene aufrechterhaltenen tonischen Signals zusammenhängt. Schließlich lassen Mäuse, denen IRAP ausschließlich in ihren T-Lymphozyten fehlt, Tumoren stärker wachsen und rekrutieren weniger CD8+-T-Lymphozyten in den Tumor. Diese Ergebnisse könnten die Signalübertragung anderer Rezeptoren mit ITAM-Motiven erhellen und dazu beitragen, auf T-Lymphozyten basierende Immuntherapien zu verbessern.