Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere und fortschreitende Erbkrankheit, die etwa einen von 5 000 Jungen betrifft. Sie ist die Folge von Mutationen im DMD-Gen, die zum Fehlen von Dystrophin führen, einem Strukturprotein des Sarkolemms. Ohne dieses Protein wird die Membran der Muskelfasern sehr anfällig für kontraktionsbedingte Schädigungen, was Zyklen von Degeneration und Regeneration, eine Entzündung sowie in der Folge das Auftreten von Fibrose und Fettgewebe auslöst. Während die respiratorische Beteiligung lange Zeit die Haupttodesursache darstellte, hat die verbesserte Versorgung dazu geführt, dass die Kardiomyopathie bei beatmungspflichtigen Patienten als wesentliche Todesursache in den Vordergrund getreten ist. Die Gentherapie durch Transfer von Mikro-Dystrophin, die unabhängig von der jeweiligen Mutation anwendbar ist und sowohl die Skelettmuskulatur als auch das Herz erreichen kann, ist Gegenstand klinischer Studien. Allerdings haben kürzlich im Verlauf dieser Studien beobachtete kardiale unerwünschte Ereignisse ernsthafte Bedenken hervorgerufen.
Um die Langzeitwirkung dieser Strategie zu bewerten, behandelten die Autoren Double-Knock-out-Mäuse (dKO), die sowohl für Dystrophin als auch für Utrophin ausgeschaltet sind, mit einem adeno-assoziierten viralen Vektor AAV2/9, der Mikro-Dystrophin unter der Kontrolle eines für die quergestreifte Muskulatur spezifischen Promotors trägt. Dieses Modell bildet die humane dystrophische Pathologie einschließlich der mit einem vorzeitigen Tod verbundenen Kardiomyopathie getreu ab. Das Team testete zudem die Gabe von Peptid-konjugierten Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomeren (PPMO) als Vorbehandlung und als Nachbehandlung und schloss mit Mikro-Dystrophin behandelte Wildtyp-Mäuse ein, um die mit dem Protein verbundenen Effekte von denen des dystrophischen Hintergrunds zu unterscheiden.
Nach einem Jahr Behandlung verbessert Mikro-Dystrophin das Überleben deutlich und stellt eine normale Herzfunktion wieder her. Die Analysen zeigen jedoch eine Verdickung des interventrikulären Septums und der linksventrikulären Hinterwand, verbunden mit einer Entzündung. Eine genomweite Transkriptomanalyse identifizierte entzündliche Signalwege, und das vermehrte Vorhandensein von Immunzellen (B-Lymphozyten, Makrophagen, Granulozyten) wurde im Herzen der mit Mikro-Dystrophin behandelten dKO- und Wildtyp-Mäuse im Vergleich zu unbehandelten Tieren oder solchen, die den Vektor ohne Transgen erhielten, bestätigt. Das gleiche kardiale Remodeling, das bei den Wildtyp-Mäusen beobachtet wurde, weist darauf hin, dass diese Veränderungen unabhängig vom dystrophischen Phänotyp sind und nach Ansicht der Autoren eine Signatur der Überexpression von Mikro-Dystrophin darstellen und nicht den natürlichen Krankheitsverlauf.
Die Nachbehandlung mit PPMO in Kombination mit der Vorbehandlung verbessert die Histologie und die Funktion der Skelettmuskulatur ohne kardialen Nutzen und scheint sogar mit einer verstärkten Entzündung und Fibrose des Zwerchfells verbunden zu sein. Die Autoren erkennen als wesentliche Einschränkung die Schwere des dKO-Modells an, bei dem der Tod vor der Entwicklung der Kardiomyopathie eintritt, sowie die geringe Anzahl überlebender Kontrolltiere. Sie betonen die Notwendigkeit, diese Beobachtungen mit den klinischen Daten der Patienten abzugleichen und gezielte Immunmodulatoren zu erforschen, um die Mikro-Dystrophin-Therapie zu optimieren.