Die Antigenpräsentation durch Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I (MHC-I) ist ein entscheidender Schritt der Immunität: Sie ermöglicht die Aktivierung von CD8+-T-Lymphozyten, die für die Abwehr von Viren, Tumoren und intrazellulären Pathogenen unerlässlich sind. Um aus langen Proteinen Peptide von einer Größe zu erzeugen, die der Bindungsfurche des MHC-I angepasst ist, sind mehrere aufeinanderfolgende proteolytische Schritte erforderlich. Während das zytosolische Proteasom dabei eine wesentliche Rolle spielt, hat die zu Beginn der 2000er-Jahre erfolgte Identifizierung einer Aminopeptidase-Aktivität im endoplasmatischen Retikulum dieses Bild grundlegend erweitert. Diese Übersichtsarbeit gibt einen Überblick über die drei Aminopeptidasen der Oxytocinase-Unterfamilie der zinkhaltigen M1-Metallopeptidasen und vor allem über ihre Funktionen, die über die bloße Prozessierung antigener Peptide hinausgehen.
Beim Menschen umfasst diese Unterfamilie drei Enzyme: die Aminopeptidasen des endoplasmatischen Retikulums 1 und 2 (ERAP1 und ERAP2), lösliche Enzyme des Retikulumlumens, sowie die insulinregulierte Aminopeptidase (IRAP oder Oxytocinase), ein Typ-II-Transmembranprotein, das in den Endosomen lokalisiert ist. Ihre Gene überlappen sich teilweise auf einem 263 Kilobasen umfassenden Abschnitt des Chromosoms 5q15 und gehen wahrscheinlich auf Genduplikationsereignisse zurück. Die Proteinsequenzen sind stark konserviert, mit Identitäten von 43 bis 49 % zwischen den drei Enzymen. Diese scheinbare Redundanz spiegelt sich in der Vielfalt zwischen den Arten wider: Nagetieren fehlt das ERAP2-Gen, während andere Arten, etwa Vögel, variable Kombinationen der drei Gene aufweisen. Die Fähigkeit dieser Enzyme, MHC-I-Liganden zu erzeugen, ist für ERAP1 umfassend dokumentiert, für ERAP2 weniger und für IRAP ausschließlich im Kontext der Kreuzpräsentation.
Über diese kanonische Funktion hinaus tragen die Autoren Daten zusammen, die diesen Aminopeptidasen Rollen zuweisen, die sich vom antigenen Trimming unterscheiden. IRAP zeichnet sich insbesondere durch seine aminoterminale zytosolische Domäne aus, die saure Transportmotive trägt, welche für seine endosomale Lokalisation und seinen regulierten Transport zwischen Endosomen und Plasmamembran notwendig und hinreichend sind; diese Domäne interagiert mit Komponenten und Remodellierungsproteinen des Zytoskeletts und trägt so zur Stabilität der IRAP-haltigen Endosomen bei. Die Übersichtsarbeit geht darüber hinaus auf die Beteiligung dieser Enzyme an der Regulation des Blutdrucks und des Renin-Angiotensin-Systems, an der Spaltung von Substraten wie Vasopressin sowie an der Remodellierung von Membranrezeptoren ein.
Nach zwanzig Jahren Forschung ist die enzymatische Funktion dieser Proteine gut charakterisiert, und ihre genetische Assoziation mit Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen und Infektionen ist solide belegt. Die Mechanismen, die diese Enzyme mit menschlichen Erkrankungen verbinden, sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Durch die Zusammenfassung der jüngsten Arbeiten zu IRAP und ERAP2 hebt diese Übersichtsarbeit die neuen Fragen hervor, die sich aus ihren vom antigenen Trimming unabhängigen Funktionen ergeben.