Prostatakrebs zählt nach wie vor zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei Männern. Während lokalisierte und regionale Formen mit den derzeitigen Therapien in der Regel gut beherrschbar sind, entwickelt die metastasierte Erkrankung schließlich eine Resistenz gegenüber Therapien, die auf den Androgenrezeptor abzielen, und die Fünf-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit metastasierten Formen liegt bei etwa 30 %. Für diese therapierefraktären Patienten steht derzeit keine wirklich wirksame Immuntherapie zur Verfügung. In diesem Zusammenhang gewinnt der adoptive Transfer von T-Lymphozyten mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR-T) zunehmend an Interesse. Dennoch stößt seine Anwendung bei soliden Tumoren auf mehrere Hindernisse: die Heterogenität und Spezifität der Tumorantigene, die möglichen Toxizitäten, die Migration der Zellen zum Tumor, den immunsuppressiven Charakter der Mikroumgebung sowie die häufig mit der Tumorentwicklung einhergehende Hypoxie, die bei Prostatakrebs mit einer ungünstigen Prognose korreliert.
Die Autoren untersuchten das Potenzial von Mesothelin, einem krebsassoziierten Marker, der bei soliden Tumoren bereits als vielversprechend gilt, als therapeutisches Ziel bei Prostatakrebs. Ausgehend von Genexpressionsdatensätzen, die zwischen Primärtumoren und Metastasen unterscheiden, wurde die Expression von Mesothelin charakterisiert und anschließend in verschiedenen präklinischen Modellen bewertet. Die Wirksamkeit von gegen Mesothelin gerichteten CAR-T der zweiten Generation (meso-CAR-T), die mit einer 4-1BB-Kostimulationsdomäne konstruiert wurden, wurde dann unter Normoxie-Bedingungen (21 % O₂) und schwerer Hypoxie (1 % O₂) getestet, wobei Letztere eine für die Tumormikroumgebung charakteristische Stressbedingung darstellt.
Die Analyse zeigt eine signifikante Anreicherung von Mesothelin in 4 bis 10 % der metastasierten Prostatatumoren, im Gegensatz zu einer minimalen Expression in Primärtumoren. Diese Beobachtung geht mit einer erhöhten Mesothelin-Expression in einer aggressiven Variante der Zelllinie 22Rv1 einher, dem Modell 22Rv1-CR-1, das einen epithelial-mesenchymalen Plastizitätsphänotyp und eine stabile Membranexpression des Markers – auch unter Hypoxie – aufweist. Darüber hinaus wurde eine inverse Korrelation zwischen der Mesothelin-Expression und der Androgenrezeptor-Aktivität beobachtet. In zweidimensionalen Kokulturen zeigten die meso-CAR-T eine starke Zytotoxizität und eine hohe Selektivität gegenüber diesen Karzinomzellen, wobei die Unterschiede in der zytolytischen Aktivität zwischen Normoxie und Hypoxie minimal waren. Die Hypoxie induzierte jedoch sowohl Aktivierungs- und Zytotoxizitätsmarker (GZMB, CD69, IFNG, TNFA) als auch Erschöpfungsmarker (LAG3, PDCD1, Rückgang von IL2), was auf einen zweifachen Effekt hinweist, der weiter untersucht werden sollte.
Die Autoren erkennen mehrere Einschränkungen an, insbesondere die geringe Anzahl verfügbarer metastasierter Gewebeproben, den Rückgriff auf öffentliche Expressionsdaten sowie die Tatsache, dass 22Rv1-CR-1 das einzige Modell ist, das Mesothelin in nennenswertem Ausmaß an der Membran exprimiert. Sie betonen, dass aufgrund der antigenen Heterogenität von Prostatatumoren die Ausrichtung auf mehrere Antigene wahrscheinlich erforderlich sein wird. Diese Studie verdeutlicht das Potenzial der meso-CAR-T als Strategie zur gezielten Behandlung spezifischer Subtypen des metastasierten Prostatakrebses.