Während der Embryonalentwicklung werden die auswachsenden Axone durch molekulare Signale zu ihren Zielen gelenkt, die sie als anziehend oder abstoßend interpretieren. Unter diesen Signalen nimmt das Protein Sonic hedgehog (Shh) eine besondere Stellung ein: Je nach Neuronentyp und Entwicklungsstadium kann es Axone anziehen oder abstoßen. Im sich bildenden Rückenmark zieht Shh die kommissuralen Axone zunächst zur Bodenplatte hin an und stößt sie dann, nach Überquerung der Mittellinie, entlang der anteroposterioren Achse ab. Im visuellen System wirkt Shh als abstoßendes Signal für die Axone der ipsilateral projizierenden retinalen Ganglienzellen (iRGC) und trägt so zu deren Segregation am Chiasma opticum bei. Trotz dieser Doppelrolle waren die molekularen Mechanismen, die dem Umschalten zwischen Anziehung und Abstoßung zugrunde liegen, nach wie vor kaum verstanden.
Die Autoren hatten sich zuvor mit der Anziehung der kommissuralen Axone befasst und gezeigt, dass diese von der durch Shh ausgelösten Endozytose des Rezeptors Boc abhängt – ein Prozess, der auf Numb beruht, einem membranassoziierten, an der Endozytose beteiligten Protein. Numb und sein Homolog Numb-like (Nbl), die im sich entwickelnden Nervensystem weit verbreitet exprimiert werden und funktionell redundant sind, spielen darüber hinaus eine Rolle beim Erhalt neuraler Vorläuferzellen und beim polarisierten Transport mehrerer Rezeptoren. Die hier gestellte Frage war, ob die Funktion von Numb in der Shh-Signaltransduktion über die Anziehung hinaus, in den nicht-kanonischen Antworten vom Abstoßungstyp, erhalten bleibt.
Um dies zu beantworten, untersuchte das Team zwei unterschiedliche Systeme, in denen Shh als abstoßendes Signal wirkt: die Segregation der iRGC-Axone am Chiasma opticum und die anteroposteriore Abstoßung der kommissuralen Axone nach Überquerung der Mittellinie. Mithilfe transgener Mausmodelle, die eine spezifische Markierung der iRGC ermöglichen, axonaler Tracing-Techniken (DiI, Untereinheit B des Choleratoxins), konditioneller Inaktivierungen von Numb und Nbl sowie Kulturen retinaler Explantate, die in Gegenwart von Shh Kollapstests unterzogen wurden, weisen die Autoren nach, dass Numb von den iRGC exprimiert wird und für diese beiden Abstoßungsprozesse unentbehrlich ist. Numb erweist sich somit als sowohl für die Shh-vermittelte Anziehung als auch für die Abstoßung erforderlich.
Diese Ergebnisse rücken Numb ins Zentrum des nicht-kanonischen Shh-Signalwegs, der an der axonalen Abstoßung beteiligt ist. Die Autoren betonen jedoch, dass ihre Studie den molekularen Mechanismus nicht aufgeklärt hat, der erklärt, warum bestimmte Axone von ein und demselben Signal angezogen und andere abgestoßen werden, und dass Numb/Nbl den Transport weiterer Axonleitungsrezeptoren regulieren könnten – allesamt noch zu erforschende Fragen.