Au cours du développement embryonnaire, les axones en croissance sont guidés vers leurs cibles par des signaux moléculaires qu'ils interprètent comme attractifs ou répulsifs. Parmi ces signaux, la protéine Sonic hedgehog (Shh) occupe une place particulière : selon le type de neurone et son stade de développement, elle peut attirer ou repousser les axones. Dans la moelle épinière en formation, Shh attire d'abord les axones commissuraux vers la plaque du plancher, puis les repousse le long de l'axe antéro-postérieur une fois la ligne médiane franchie. Dans le système visuel, Shh agit comme un signal répulsif pour les axones des cellules ganglionnaires rétiniennes projetant du même côté du cerveau (iRGC), contribuant à leur ségrégation au niveau du chiasma optique. Malgré ce double rôle, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la bascule entre attraction et répulsion restaient mal compris.
Les auteurs s'étaient précédemment intéressés à l'attraction des axones commissuraux et avaient montré qu'elle dépend de l'endocytose du récepteur Boc déclenchée par Shh, un processus reposant sur Numb, une protéine associée aux membranes impliquée dans l'endocytose. Numb et son homologue Numb-like (Nbl), largement exprimés dans le système nerveux en développement et fonctionnellement redondants, jouent par ailleurs un rôle dans le maintien des progéniteurs neuraux et le trafic polarisé de plusieurs récepteurs. La question posée ici était de savoir si la fonction de Numb dans la signalisation Shh se conserve au-delà de l'attraction, dans les réponses non canoniques de type répulsion.
Pour y répondre, l'équipe a étudié deux systèmes distincts où Shh agit comme signal répulsif : la ségrégation des axones iRGC au chiasma optique et la répulsion antéro-postérieure des axones commissuraux après le franchissement de la ligne médiane. À l'aide de modèles murins transgéniques permettant de marquer spécifiquement les iRGC, de techniques de traçage axonal (DiI, sous-unité B de la toxine cholérique), d'invalidations conditionnelles de Numb et Nbl et de cultures d'explants rétiniens soumises à des tests de collapsus en présence de Shh, les auteurs établissent que Numb est exprimé par les iRGC et qu'il est indispensable à ces deux processus de répulsion. Numb apparaît ainsi requis à la fois pour l'attraction et pour la répulsion médiées par Shh.
Ces résultats placent Numb au cœur de la voie de signalisation non canonique de Shh impliquée dans la répulsion axonale. Les auteurs soulignent toutefois que leur étude n'a pas élucidé le mécanisme moléculaire expliquant pourquoi certains axones sont attirés et d'autres repoussés par un même signal, et que Numb/Nbl pourraient réguler le trafic d'autres récepteurs de guidage, autant de questions à explorer.