Autoimmunerkrankungen weisen ein auffälliges gemeinsames Merkmal auf: eine deutliche Dominanz des weiblichen Geschlechts. Diese Übersichtsarbeit widmet sich dem Verständnis der immunologischen Mechanismen, die diese Anfälligkeit erklären könnten – eine Frage, die von klassischen Hypothesen häufig außer Acht gelassen wird, da diese sich stärker für die während der Krankheitsentwicklung auftretenden Ereignisse interessieren als für die ungleiche Prävalenz zwischen den Geschlechtern. Die Autoimmunität resultiert aus einem Zusammenbruch der Toleranz gegenüber körpereigenen Bestandteilen, einem Phänomen, das normalerweise durch die zentrale Immuntoleranz, die sich im Thymus etabliert, und durch die periphere Toleranz verhindert wird.
Das Ausmaß der weiblichen Dominanz variiert erheblich je nach Krankheitsbild. Eine erste Gruppe, bei der die Unterschiede am ausgeprägtesten sind, umfasst das Sjögren-Syndrom, den Morbus Addison, den systemischen Lupus erythematodes sowie autoimmune Schilddrüsenerkrankungen wie den Morbus Basedow und die Hashimoto-Thyreoiditis: Frauen machen hier nahezu 80 % der Patienten aus. Eine zweite Gruppe mit einer weiblichen Prävalenz von 60 bis 75 % umfasst die rheumatoide Arthritis, die Multiple Sklerose und die Myasthenie. Eine dritte Gruppe schließlich – Typ-1-Diabetes, Psoriasis, Morbus Crohn – betrifft beide Geschlechter in vergleichbarem Maße. Die Autoren betonen, dass die meisten Erkrankungen mit weiblicher Dominanz nach der Pubertät auftreten, einem Zeitraum des hormonellen Dimorphismus zwischen Männern und Frauen, was die Forschung auf eine Rolle der Geschlechtshormone lenkt.
Drei in den Epithelzellen des Thymusmarks exprimierte Transkriptionsmodulatoren orchestrieren die zentrale Toleranz: der Autoimmunregulator AIRE, der Zinkfinger-Faktor FEZF2 (oder FEZ1) und das Protein PRDM1 (auch bekannt als Blimp-1). Diese drei Faktoren regulieren unterschiedliche und nicht redundante Gruppen gewebespezifischer Antigene und decken damit eine große antigene Vielfalt ab. Daten mehrerer Arbeitsgruppen zeigen, dass die Geschlechtshormone Östrogene und Testosteron an der Regulation der thymischen Expression von AIRE beim Menschen und bei der Maus beteiligt sind, und zwar durch direkte transkriptionelle Modulation sowie durch epigenetische Veränderungen.
Daraus ergibt sich eine geschlechtsabhängig unterschiedliche AIRE-Expression, die beim weiblichen Geschlecht geringer ausfällt als beim männlichen – ein Befund, der die weibliche Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen erklären könnte. FEZF2 hingegen wurde nicht mit einer geschlechtsbedingten Prävalenzverzerrung in Verbindung gebracht. Was PRDM1 betrifft, so zeigt dessen thymische Expression keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern, jedoch stehen sein Expressionsniveau und seine genetischen Polymorphismen mit einem bei Frauen spezifischen Risiko für Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang. Insgesamt belegen die in dieser Übersichtsarbeit zusammengetragenen Arbeiten, dass die erhöhte weibliche Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen teilweise aus einer hormonell gesteuerten Verringerung der thymischen Expression von AIRE resultiert.