Der HER2-positive Brustkrebs, definiert durch die Amplifikation des Onkogens ERBB2 und/oder die Überexpression des Rezeptors mit Tyrosinkinaseaktivität HER2, macht etwa 20 bis 25 % der Brustkrebserkrankungen aus und zeichnet sich durch einen aggressiven Phänotyp und eine ungünstige Prognose aus. Das Aufkommen zielgerichteter Therapien — Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab oder Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Lapatinib — hat das Überleben der Patientinnen deutlich verbessert. Dennoch bestehen weiterhin primäre oder erworbene Resistenzen sowie eine Kardiotoxizität. Nahezu 30 % der HER2-positiven Tumoren exprimieren eine verkürzte Form des Rezeptors (p95HER2), die eine Resistenz gegen Trastuzumab verleiht, und auch aktivierende somatische Mutationen können den Behandlungen entgehen. Schließlich überwinden diese Moleküle die Blut-Hirn-Schranke nur schwer und bleiben bei Hirnmetastasen, die bei bis zur Hälfte der mit Trastuzumab behandelten Patientinnen auftreten, wenig wirksam.
Die Autoren berichten, dass HER2 im Gegensatz zu den anderen Rezeptoren der HER-Familie in seiner zytosolischen juxtamembranären Region ein Motiv zur direkten Interaktion mit den Proteinen der Ezrin/Radixin/Moesin-Familie (ERM) besitzt. Unter physiologischen Bedingungen begrenzt diese Interaktion HER2 auf Membrandomänen, die an ERM-Proteinen angereichert sind, und hält ihn in einem katalytisch reprimierten Zustand, wodurch seine ligandenunabhängige Aktivierung verhindert wird. In HER2-positiven Mammatumoren korreliert eine geringe Expression von Moesin mit einer Überexpression von HER2, und diese inverse Korrelation wurde bei mehreren Krebsarten beobachtet (Brust, Gebärmutterhals, Magen, Blase, Bauchspeicheldrüse, Dickdarm, Eierstock, Niere). Die Wiederherstellung der Expression der ERM-Proteine in Krebszellen genügt, um die Aktivierung von HER2 umzukehren und die von diesem Rezeptor abhängige Proliferation zu hemmen. Die ERM-Proteine erweisen sich somit als allosterische Regulatoren der Aktivierung von HER2.
Ausgehend von einem Hochdurchsatz-Assay, der die HER2-ERM-Interaktion nachbildet, wurde eine Sammlung von etwa 1 500 zugelassenen Arzneimitteln gescreent. Dieses Screening identifizierte Zuclopenthixol, ein Neuroleptikum aus der Familie der Thioxanthene, das gegen bestimmte psychiatrische Störungen eingesetzt wird und sich wie eine Moesin-mimetische Verbindung verhält: Es bindet direkt an die juxtamembranäre Region von HER2 und blockiert dessen Aktivierung, einschließlich der verkürzten Form p95HER2 und onkogener mutierter Formen (V777L, V842I), die gegen bestehende Behandlungen resistent sind. Die Autoren weisen darauf hin, dass dieser Effekt unabhängig von der neuroleptischen Aktivität ist, da das verwandte Flupenthixol vergleichbare Wirkungen erzielt, während Chlorprothixen nicht mit HER2 interagiert.
Zuclopenthixol verringert die Tumorprogression in vitro und in vivo und entfaltet, da es rasch ins Gehirn eindringen kann, eine signifikante Aktivität gegen aus HER2-positiven Krebserkrankungen abgeleitete Hirntumoren (p = 0,0112 in einem murinen Modell der intrazerebralen Xenotransplantation). Diese Arbeiten definieren eine neue Klasse allosterischer HER2-Inhibitoren und liefern den Konzeptnachweis, dass eine Moesin-mimetische Verbindung die derzeitigen zielgerichteten Therapien zur Behandlung von HER2-positiven Krebserkrankungen und ihren Hirnmetastasen ergänzen könnte.