Le cancer du sein HER2-positif, défini par l'amplification de l'oncogène ERBB2 et/ou la surexpression du récepteur à activité tyrosine kinase HER2, représente environ 20 à 25 % des cancers du sein et se caractérise par un phénotype agressif et un pronostic défavorable. L'arrivée des thérapies ciblées — anticorps tels que le trastuzumab et le pertuzumab, ou inhibiteurs de tyrosine kinase comme le lapatinib — a nettement amélioré la survie des patientes. Toutefois, des résistances primaires ou acquises persistent, de même qu'une cardiotoxicité. Près de 30 % des tumeurs HER2-positives expriment une forme tronquée du récepteur (p95HER2) conférant une résistance au trastuzumab, et des mutations somatiques activatrices peuvent également échapper aux traitements. Enfin, ces molécules franchissent difficilement la barrière hémato-encéphalique et restent peu efficaces sur les métastases cérébrales, lesquelles surviennent chez jusqu'à la moitié des patientes traitées par trastuzumab.
Les auteurs rapportent que, contrairement aux autres récepteurs de la famille HER, HER2 possède dans sa région juxtamembranaire cytosolique un motif d'interaction directe avec les protéines de la famille Ezrine/Radixine/Moésine (ERM). Dans les conditions physiologiques, cette interaction confine HER2 dans des domaines membranaires enrichis en protéines ERM et le maintient dans un état catalytiquement réprimé, empêchant son activation indépendante du ligand. Dans les tumeurs mammaires HER2-positives, une faible expression de la Moésine est corrélée à une surexpression de HER2, et cette corrélation inverse a été observée dans plusieurs types de cancers (sein, col utérin, estomac, vessie, pancréas, côlon, ovaire, rein). La restauration de l'expression des protéines ERM dans des cellules cancéreuses suffit à inverser l'activation de HER2 et à inhiber la prolifération dépendante de ce récepteur. Les protéines ERM apparaissent ainsi comme des régulateurs allostériques de l'activation de HER2.
À partir d'un test à haut débit reproduisant l'interaction HER2-ERM, une collection d'environ 1 500 médicaments approuvés a été criblée. Ce crible a identifié le zuclopenthixol, un neuroleptique de la famille des thioxanthènes utilisé contre certains troubles psychiatriques, qui se comporte comme un composé mimant la Moésine : il se lie directement à la région juxtamembranaire de HER2 et bloque son activation, y compris pour la forme tronquée p95HER2 et des formes mutées oncogéniques (V777L, V842I) résistantes aux traitements existants. Les auteurs précisent que cet effet est indépendant de l'activité neuroleptique, puisque le flupenthixol, apparenté, produit des effets comparables alors que la chlorprothixène n'interagit pas avec HER2.
Le zuclopenthixol réduit la progression tumorale in vitro et in vivo, et, capable de pénétrer rapidement dans le cerveau, exerce une activité significative sur des tumeurs cérébrales dérivées de cancers HER2-positifs (p = 0,0112 dans un modèle murin de xénogreffe intracérébrale). Ces travaux définissent une nouvelle classe d'inhibiteurs allostériques de HER2 et apportent la preuve de concept qu'un composé mimant la Moésine pourrait compléter les thérapies ciblées actuelles pour le traitement des cancers HER2-positifs et de leurs métastases cérébrales.