Die autoimmune Myasthenie (Myasthenia Gravis, MG) ist eine neurologische Erkrankung, die durch Antikörper gegen Proteine der neuromuskulären Endplatte verursacht wird. Bei 85 % der Patienten richten sich diese Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR) und gehen mit Thymusanomalien einher, darunter eine follikuläre Hyperplasie. Die früh beginnende Form betrifft überwiegend Frauen, in einem Verhältnis von vier zu eins, während ihrer fruchtbaren Lebensphase. Der Thymus dieser Patientinnen weist ektope Keimzentren auf – Strukturen, die die aktivierten und differenzierten B-Lymphozyten liefern, welche die Anti-AChR-Antikörper produzieren –, sowie eine Dysregulation von Chemokinen, die am Lymphozytentransport beteiligt sind (CXCL13, CCL21 und CXCL12/SDF-1), und Anzeichen einer Entzündung. Diese lange ungeklärte weibliche Prädominanz veranlasste die Autoren, die Rolle der Östrogene, des hauptsächlich weiblichen Geschlechtshormons, in den molekularen Prozessen zu untersuchen, die zur Bildung dieser thymischen Keimzentren führen.
Zu diesem Zweck untersuchten die Forscher die Expression von Genen, die an der Anti-AChR-Antwort beteiligt sind – die Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse II (insbesondere HLA-DR) und die α-Untereinheit des AChR – sowie die der Chemokine CXCL13, CCL21 und CXCL12 in kultivierten thymischen Epithelzellen. Sie ergänzten diesen Ansatz durch Mausmodelle mit ausgeschaltetem Östrogenrezeptor oder ausgeschalteter Aromatase, dem Enzym, das am Östrogen-Signalweg beteiligt ist.
Unter Basalbedingungen üben die Östrogene einen starken regulatorischen Effekt auf die thymischen Epithelzellen aus und verringern die Proteinexpression der untersuchten Moleküle. In den defizienten Mausmodellen verändert die Störung des Östrogen-Signalwegs die Expression von MHC der Klasse II, der α-AChR-Untereinheit und von CXCL13. Werden die Zellen hingegen in entzündliche Bedingungen versetzt, wird der Effekt der Östrogene teilweise durch die proinflammatorischen Zytokine verdrängt. Die Autoren zeigen darüber hinaus, dass die Östrogene die Produktion von Typ-I-Interferon kontrollieren können und somit während der entzündlichen Ereignisse eine Doppelrolle spielen.
Zusammenfassend hemmen die Östrogene die Expression von α-AChR und HLA-DR in den thymischen Epithelzellen, was darauf hindeutet, dass sie den Toleranzinduktionsprozess beeinträchtigen und ein Milieu begünstigen könnten, das eine Autoimmunantwort fördert. Im entzündlichen Kontext hängen ihre Effekte jedoch von der Stärke der Moleküle ab, mit denen sie konfrontiert werden. Diese Arbeiten beleuchten somit einen Mechanismus, durch den das Gleichgewicht zwischen Östrogenen und proinflammatorischen Zytokinen die Produktion der an der Bildung der thymischen Keimzentren beteiligten Chemokine moduliert, und tragen dazu bei, die besondere weibliche Anfälligkeit für diese Form der Myasthenie zu erklären.