La myasthénie auto-immune (Myasthenia Gravis, MG) est une maladie neurologique provoquée par des anticorps dirigés contre des protéines de la jonction neuromusculaire. Chez 85 % des patients, ces anticorps ciblent le récepteur de l'acétylcholine (AChR) et s'accompagnent d'anomalies thymiques, dont une hyperplasie folliculaire. Sa forme à début précoce touche majoritairement les femmes, dans un rapport de quatre pour un, durant leur période féconde. Le thymus de ces patientes présente des centres germinatifs ectopiques, structures qui fournissent les lymphocytes B activés et différenciés produisant les anticorps anti-AChR, ainsi qu'une dérégulation de chimiokines impliquées dans le trafic lymphocytaire (CXCL13, CCL21 et CXCL12/SDF-1) et des signes d'inflammation. Cette prédominance féminine, longtemps inexpliquée, a conduit les auteurs à examiner le rôle des œstrogènes, principale hormone sexuelle féminine, dans les processus moléculaires conduisant à la formation de ces centres germinatifs thymiques.
Pour cela, les chercheurs ont étudié l'expression de gènes impliqués dans la réponse anti-AChR — les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (notamment HLA-DR) et la sous-unité α de l'AChR — ainsi que celle des chimiokines CXCL13, CCL21 et CXCL12, dans des cellules épithéliales thymiques en culture. Ils ont complété cette approche par des modèles de souris invalidées pour le récepteur aux œstrogènes ou pour l'aromatase, enzyme intervenant dans la voie de transduction des œstrogènes.
En conditions basales, les œstrogènes exercent un fort effet régulateur sur les cellules épithéliales thymiques, diminuant l'expression protéique des molécules examinées. Dans les modèles murins déficients, la perturbation de la voie des œstrogènes modifie l'expression du MHC de classe II, de la sous-unité α-AChR et de CXCL13. En revanche, lorsque les cellules sont placées en conditions inflammatoires, l'effet des œstrogènes est partiellement supplanté par les cytokines pro-inflammatoires. Les auteurs montrent en outre que les œstrogènes sont capables de contrôler la production d'interféron de type I, jouant ainsi un double rôle au cours des événements inflammatoires.
En conclusion, les œstrogènes inhibent l'expression de l'α-AChR et de HLA-DR dans les cellules épithéliales thymiques, ce qui suggère qu'ils pourraient altérer le processus de tolérisation et favoriser un environnement propice à une réponse auto-immune. Cependant, en contexte inflammatoire, leurs effets dépendent de la force des molécules auxquelles ils sont confrontés. Ces travaux éclairent ainsi un mécanisme par lequel l'équilibre entre œstrogènes et cytokines pro-inflammatoires module la production des chimiokines impliquées dans la formation des centres germinatifs thymiques, et contribuent à expliquer la susceptibilité féminine particulière à cette forme de myasthénie.