Faktor X (FX) ist ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein, das vor allem für seine zentrale Rolle in der Blutgerinnung bekannt ist: Sein funktioneller Mangel geht mit schweren Blutungen einher, wie Epistaxis, Hämarthrosen oder gastrointestinalen Blutungen. Über die Hämostase hinaus übt FX jedoch weitere Funktionen aus, und die Vielfalt dieser biologischen Aktivitäten macht das Verständnis der Mechanismen, die seine physiologischen Konzentrationen aufrechterhalten, unerlässlich. Die Autoren hatten zuvor gezeigt, dass diese Regulation über Interaktionen mit Makrophagen erfolgt: Ihre chemische Depletion senkt die FX-Spiegel um 60 bis 70 %, und das Protein reichert sich intakt an der Oberfläche mehrerer Makrophagentypen an, wo es eher ein Reservoir bildet, als abgebaut zu werden. Sie hatten zudem den Scavenger-Rezeptor Klasse A Typ I (SR-AI) als den wichtigsten beteiligten Oberflächenrezeptor identifiziert.
Die vorliegende Studie zeigt, dass ein dritter Partner, Pentraxin-2 (PTX2), sich mit dem FX/SR-AI-Komplex verbindet. Die Bindungsexperimente zeigen, dass FX, SR-AI und PTX2 unabhängig voneinander mit apparenten Affinitäten zwischen 0,2 und 0,7 µM binden. PTX2 verhindert die Internalisierung von FX durch SR-AI, und umgekehrt begrenzt die Anwesenheit von FX die Internalisierung von PTX2: Beide Proteine kooperieren somit, um der Aufnahme durch Makrophagen zu entgehen. Die Immunpräzipitationsexperimente belegen darüber hinaus, dass FX und PTX2 im Plasma als Komplex zirkulieren, wobei etwa 53 % des FX im normalen Plasma an PTX2 gebunden sind. Diese Assoziation betrifft das Aktivierungspeptid von FX, was das Ausbleiben einer Bindung von PTX2 an die anderen Vitamin-K-abhängigen Proteine erklärt, deren Aktivierungspeptid wenig konserviert ist; sobald FX zu FXa aktiviert wird, verschwindet die Bindung an PTX2.
Die Autoren belegen ebenfalls die gegenseitige Abhängigkeit der Plasmaspiegel beider Proteine. Bei der Maus senkt die Hemmung von PTX2 durch RNA-Interferenz dessen Spiegel um etwa 45 % und senkt gleichzeitig FX um 37 %, ohne Faktor IX zu beeinflussen. SR-AI-defiziente Mäuse weisen eine gleichzeitige Abnahme beider Proteine auf. Beim Menschen zeigt die Analyse von 71 Plasmaproben eine signifikante Korrelation zwischen den Spiegeln von FX und PTX2 (Spearman-Koeffizient von 0,40; p = 0,0006), und Patienten mit einem FX-Mangel (kongenital, erworben oder unter Vitamin-K-Antagonisten-Behandlung) zeigen eine parallele Abnahme von PTX2.
Die Autoren schlagen ein Modell vor, in dem der an der Zelloberfläche aufrechterhaltene ternäre Komplex FX/PTX2/SR-AI beide Partner vor einer beschleunigten Clearance schützt, ein Mechanismus, den sie mit dem Recycling von Albumin und Immunglobulinen G über den FcRn-Rezeptor in Verbindung bringen. Sie betonen die klinische Relevanz dieser Beobachtungen im Kontext der Studien, die auf eine Depletion von PTX2 bei der Behandlung der systemischen Amyloidose abzielen, wobei ihnen eine Überwachung der FX-Spiegel empfehlenswert erscheint.