Chronische Lebererkrankungen, ob metabolischen, alkoholischen, viralen oder autoimmunen Ursprungs, sind durch eine persistierende Entzündung gekennzeichnet, die das pathogenetische Bindeglied zwischen dem Tod der Parenchymzellen und dem Fortschreiten der Fibrose bis hin zur terminalen Zirrhose darstellt. Bislang steht keine antifibrogene Therapie zur Verfügung, was die Notwendigkeit unterstreicht, den Dialog zwischen Immunzellen, fibrogenen Zellen und Hepatozyten besser zu verstehen. Während die angeborene Immunantwort und die Rolle der Makrophagen umfassend untersucht wurden, stellen auch die konventionellen CD4-T-Lymphozyten eine wesentliche Quelle inflammatorischer Mediatoren dar. Unter ihnen bilden die Th17-Zellen eine heterogene und plastische Population, die neben Interleukin-17A (IL-17A) auch Interferon-γ (IFN-γ) und den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) produzieren kann; diese Kombination definiert eine Subpopulation mit erhöhtem pathogenem Potenzial, deren Beteiligung an der Leberfibrose bislang unerforscht blieb.
Gestützt sowohl auf humane Proben als auch auf Mausmodelle belegen die Autoren, dass die Autophagie – ein essenzieller zellulärer Recyclingweg und Regulator der inflammatorischen Antwort von Immunzellen – in den CD4-T-Lymphozyten von Patienten mit fortgeschrittener Fibrose defizient ist. Um die kausale Rolle dieses Defekts zu prüfen, generierte das Team Mäuse mit einer Deletion des ATG5-Gens spezifisch in den T-Lymphozyten, wodurch die Autophagie aufgehoben wurde. Das Modell der chronischen Leberschädigung beruhte auf der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCl4). Kokultur-Experimente zwischen CD4-T-Lymphozyten und hepatischen Myofibroblasten, Hepatozyten oder aus dem Knochenmark abgeleiteten Makrophagen, ergänzt durch Transwell-Systeme und neutralisierende Antikörper, ermöglichten es, die beteiligten Mediatoren zu entschlüsseln.
Der Verlust der Autophagie begünstigt das Auftreten pathogener IL-17A⁺ IFN-γ⁺ Th17-Zellen, die bei der Maus eine Leberfibrose auslösen. Auf mechanistischer Ebene nehmen diese der Autophagie beraubten hepatischen CD4-T-Lymphozyten einen glykolytischen Th17-Phänotyp an, der mit einer verstärkten Freisetzung von Typ-3-Zytokinen (IL-17A und GM-CSF) einhergeht und Myofibroblasten, Hepatozyten und Makrophagen in Richtung eines proinflammatorischen Profils lenkt. Umgekehrt zeigen die Autoren, dass die Autophagie in den CD4-T-Lymphozyten von Patienten mit ausgedehnter Leberfibrose wiederhergestellt werden kann, was die Häufigkeit pathogener Th17-Zellen und die GM-CSF-Spiegel verringert. Darüber hinaus wird bei Mäusen, deren Rubicon-Gen, ein negativer Regulator der Autophagie, spezifisch in den T-Lymphozyten deletiert ist, eine begrenzte Fibrose beobachtet.
Diese Arbeiten weisen die Autophagie der CD4-T-Lymphozyten als eine zentrale therapeutische Zielstruktur zur Kontrolle der entzündungsinduzierten Fibrose im Verlauf chronischer Leberschädigungen aus.