Les maladies hépatiques chroniques, qu'elles soient d'origine métabolique, alcoolique, virale ou auto-immune, se caractérisent par une inflammation persistante qui constitue le lien pathogénique entre la mort des cellules du parenchyme et la progression de la fibrose vers la cirrhose terminale. À ce jour, aucune thérapie antifibrogénique n'est disponible, ce qui souligne le besoin de mieux comprendre le dialogue entre les cellules immunitaires, les cellules fibrogéniques et les hépatocytes. Si la réponse immunitaire innée et le rôle des macrophages ont été largement étudiés, les lymphocytes T CD4 conventionnels représentent eux aussi une source majeure de médiateurs inflammatoires. Parmi eux, les cellules Th17 forment une population hétérogène et plastique, capable de produire, outre l'interleukine-17A (IL-17A), de l'interféron-γ (IFN-γ) et du facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) ; cette combinaison définit un sous-ensemble au potentiel pathogénique accru, dont l'implication dans la fibrose hépatique restait inexplorée.
En s'appuyant à la fois sur des échantillons humains et des modèles murins, les auteurs établissent que l'autophagie — voie cellulaire essentielle de recyclage et régulatrice de la réponse inflammatoire des cellules immunitaires — est déficiente dans les lymphocytes T CD4 de patients atteints de fibrose avancée. Pour tester le rôle causal de ce défaut, l'équipe a généré des souris présentant une délétion du gène ATG5 spécifiquement dans les lymphocytes T, abolissant ainsi l'autophagie. Le modèle de lésion hépatique chronique reposait sur l'administration de tétrachlorure de carbone (CCl4). Des expériences de co-culture entre lymphocytes T CD4 et myofibroblastes hépatiques, hépatocytes ou macrophages dérivés de moelle osseuse, complétées par des dispositifs en transwell et des anticorps neutralisants, ont permis de disséquer les médiateurs en jeu.
La perte d'autophagie favorise l'émergence de cellules Th17 pathogènes IL-17A⁺ IFN-γ⁺ qui entraînent la fibrose hépatique chez la souris. Sur le plan mécanistique, ces lymphocytes T CD4 hépatiques privés d'autophagie adoptent un phénotype Th17 glycolytique associé à une libération accrue de cytokines de type 3 (IL-17A et GM-CSF), orientant myofibroblastes, hépatocytes et macrophages vers un profil pro-inflammatoire. À l'inverse, les auteurs montrent que l'autophagie peut être restaurée dans les lymphocytes T CD4 de patients présentant une fibrose hépatique étendue, ce qui réduit la fréquence des cellules Th17 pathogènes et les taux de GM-CSF. De plus, une fibrose limitée est observée chez des souris dont le gène Rubicon, régulateur négatif de l'autophagie, est délété spécifiquement dans les lymphocytes T.
Ces travaux désignent l'autophagie des lymphocytes T CD4 comme une cible thérapeutique clé pour contrôler la fibrose induite par l'inflammation au cours des lésions hépatiques chroniques.