Die Leber nimmt eine zentrale Stellung in der Glukose- und Lipidhomöostase des Gesamtorganismus ein. Wenn die alimentäre Fettzufuhr steigt, nimmt die Lipidablagerung in der Leber zu und schafft damit eine günstige Grundlage für Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes. Die hepatische Steatose, gekennzeichnet durch eine massive Fettansammlung im Organ, ist somit mit mehreren Merkmalen des metabolischen Syndroms assoziiert, darunter Hyperlipidämie und Insulinresistenz. In diesem Zusammenhang etabliert die vorliegende Arbeit eine bislang unbekannte Rolle des anorganischen Phosphattransporters PiT1 (kodiert von SLC20A1) bei der Regulation des Stoffwechsels.
Um diese Funktion aufzuklären, generierten die Autoren Mäuse, bei denen das Pit1-Gen spezifisch in den Hepatozyten inaktiviert ist. Diese gezielte Deletion verbessert signifikant die Glukosetoleranz und die Insulinsensitivität, verstärkt die Insulinsignalübertragung und vermindert die hepatische Lipogenese. Die Experimente kombinierten metabolische In-vivo-Analysen (Glukose-, Insulin- und Pyruvat-Toleranztests an Mäusen mit Hochfettdiät), Messungen mittels indirekter Kalorimetrie sowie zelluläre Ansätze an murinen embryonalen Fibroblasten und HepG2-Zellen, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen.
Auf mechanistischer Ebene identifizierte das Team das Enzym USP7 als Interaktionspartner von PiT1. Unter nicht stimulierten Bedingungen assoziiert USP7 mit dem Protein IRS1, einem Schlüsselvermittler des Insulinsignalwegs, und stabilisiert es; unter Insulinstimulation dissoziiert der USP7/IRS1-Komplex normalerweise, wodurch die Ubiquitinierung von IRS1 und dessen anschließender Abbau durch das Proteasom ermöglicht wird. Die Deletion von Pit1 hemmt diese Dissoziation bei Insulinstimulation, was die Ubiquitinierung von IRS1 und dessen Abbau verhindert. Daraus resultieren eine Verzögerung der negativen Rückkopplungsschleife des Insulins und eine verlängerte Insulinsignalübertragung mit gesteigerter Phosphorylierung des Insulinrezeptors und von AKT. Die Autoren liefern zudem mehrere Belege dafür, dass diese metabolischen Effekte unabhängig von der Phosphattransportfunktion von PiT1 sind: Die Expression einer transportdefizienten Mutante stellt die AKT-Signalübertragung in den inaktivierten Zellen wieder her, und die Phosphataufnahme bleibt zwischen Wildtyp- und defizienten Zellen vergleichbar.
Auf physiologischer Ebene sind Mäuse mit PiT1-Defizienz in den Hepatozyten vor durch hochfette Diät induzierter Adipositas und Diabetes geschützt. Die Autoren betonen, dass USP7 bereits umfassend im Kontext der Karzinogenese untersucht wurde und dass ein Inhibitor dafür verfügbar ist. Sie schließen, dass PiT1 ein potenzielles therapeutisches Ziel im Rahmen des metabolischen Syndroms, der Adipositas und des Diabetes darstellt und dass eine genauere Charakterisierung der Art und Weise, wie PiT1 die Aktivität seiner Partner moduliert, die Entwicklung von Modulatoren der hepatischen Fettablagerung leiten könnte.