Le foie occupe une position centrale dans l'homéostasie du glucose et des lipides à l'échelle de l'organisme. Lorsque l'apport alimentaire en graisses augmente, le dépôt de lipides dans le foie s'accroît, créant un terrain favorable à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2. La stéatose hépatique, marquée par une accumulation massive de graisse dans l'organe, s'associe ainsi à plusieurs traits du syndrome métabolique, dont l'hyperlipidémie et la résistance à l'insuline. Dans ce contexte, ces travaux établissent un rôle inédit du transporteur de phosphate inorganique PiT1 (codé par SLC20A1) dans la régulation du métabolisme.
Pour disséquer cette fonction, les auteurs ont généré des souris dont le gène Pit1 est invalidé spécifiquement dans les hépatocytes. Cette délétion ciblée améliore significativement la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline, renforce la signalisation insulinique et diminue la lipogenèse hépatique. Les expériences ont combiné des analyses métaboliques in vivo (tests de tolérance au glucose, à l'insuline et au pyruvate sur souris nourries au régime hyperlipidique), des mesures par calorimétrie indirecte, ainsi que des approches cellulaires sur fibroblastes embryonnaires murins et cellules HepG2 pour explorer les mécanismes moléculaires.
Au niveau mécanistique, l'équipe a identifié l'enzyme USP7 comme partenaire d'interaction de PiT1. En conditions non stimulées, USP7 s'associe à la protéine IRS1, un relais clé de la voie de l'insuline, et la stabilise ; sous stimulation insulinique, le complexe USP7/IRS1 se dissocie normalement, autorisant l'ubiquitination d'IRS1 puis sa dégradation par le protéasome. La délétion de Pit1 inhibe cette dissociation lors de la stimulation par l'insuline, ce qui prévient l'ubiquitination d'IRS1 et sa dégradation. Il en résulte un retard de la boucle de rétrocontrôle négatif de l'insuline et une signalisation insulinique prolongée, avec une phosphorylation accrue du récepteur de l'insuline et d'AKT. Les auteurs apportent par ailleurs plusieurs arguments indiquant que ces effets métaboliques sont indépendants de la fonction de transport du phosphate de PiT1 : l'expression d'un mutant déficient pour le transport restaure la signalisation AKT dans les cellules invalidées, et la captation de phosphate reste comparable entre cellules sauvages et déficientes.
Sur le plan physiologique, les souris déficientes en PiT1 dans les hépatocytes sont protégées contre l'obésité et le diabète induits par un régime hyperlipidique. Les auteurs soulignent qu'USP7 a déjà été largement étudiée dans le contexte de la cancérogenèse et qu'un inhibiteur en est disponible. Ils concluent que PiT1 constitue une cible thérapeutique potentielle dans le cadre du syndrome métabolique, de l'obésité et du diabète, et qu'une caractérisation plus fine de la manière dont PiT1 module l'activité de ses partenaires pourrait orienter le développement de modulateurs du dépôt de graisse hépatique.