Nukleäre Rezeptoren bilden die größte Familie von Transkriptionsfaktoren mit achtundvierzig Mitgliedern beim Menschen und neunundvierzig bei Nagetieren. Durch die Bindung an verschiedene lipophile Liganden – Steroidhormone, fettlösliche Vitamine, Gallen- und Fettsäuren – regulieren sie die Expression zahlreicher Gene, die am Stoffwechsel, an der Fortpflanzung und an der Entwicklung beteiligt sind. In der Leber steuern sie essenzielle Funktionen wie den Glukosestoffwechsel, die Cholesterin- und Gallensäurehomöostase und sind an hepatoprotektiven Mechanismen beteiligt, insbesondere gegen die Toxizität von Gallensäuren. Damit stellen sie erstrangige pharmakologische Zielstrukturen bei metabolischen und cholestatischen Lebererkrankungen dar. Da die Hepatozyten unter Normalbedingungen jedoch etwa 70 % der Leberzellen ausmachen, spiegelt die Analyse der nukleären Rezeptoren auf der Ebene der gesamten Leber vor allem ihr hepatozytäres Profil wider und kann ihre Expression in nicht-parenchymatösen Zellen verschleiern.
Um diese Verteilung zu präzisieren, isolierten die Forscher fünf Zelltypen – Hepatozyten, Cholangiozyten, hepatische Sternzellen, sinusoidale Endothelzellen und Kupffer-Zellen – aus Lebern von Mäusen mit akuter Cholestase (durch Ligatur des Gallengangs) oder chronischer Cholestase (Abcb4−/−-Mäuse), verglichen mit gesunden Kontrolltieren. Die Expression von 43 der 49 Rezeptoren wurde mittels RT-qPCR in einem oder mehreren Zelltypen nachgewiesen, davon vier ausschließlich in nicht-parenchymatösen Zellen. Unter Normalbedingungen wurden die Rezeptoren innerhalb der isolierten Zelltypen auf höheren Niveaus exprimiert als in der Gesamtleber, und die Hälfte erreichte ihre maximale Expression in den nicht-parenchymatösen Zellen.
Die mit der Cholestase einhergehenden Veränderungen unterscheiden sich je nach Modell. Nach der Gallengangsligatur betrafen die mRNA-Veränderungen vor allem die nicht-parenchymatösen Zellen und bestanden hauptsächlich aus Herunterregulierungen, wobei die ausgeprägtesten Veränderungen die Sternzellen betrafen – eine Beobachtung, die die Autoren mit der Rolle dieser Rezeptoren bei der Transdifferenzierung der Sternzellen zu Myofibroblasten und somit beim Fortschreiten der Fibrose in Verbindung bringen. Bei den Abcb4−/−-Mäusen waren die Veränderungen in den Hepatozyten ebenso häufig wie in den nicht-parenchymatösen Zellen: In den Hepatozyten, Sternzellen und Cholangiozyten überwogen Herunterregulierungen, im Gegensatz zu Hochregulierungen in den sinusoidalen Endothelzellen und den Kupffer-Zellen. In der Gesamtleber nicht nachweisbar, war der Vitamin-D-Rezeptor (Vdr) in allen nicht-parenchymatösen Zellen der Abcb4−/−-Mäuse hochreguliert, was das Interesse an dieser Zielstruktur bei chronischen cholestatischen Erkrankungen verstärkt.
Zusammenfassend stellen die nicht-parenchymatösen Zellen einen bedeutenden Expressionsort für nukleäre Rezeptoren dar, der im Verlauf der Cholestase stark umgestaltet wird, hauptsächlich durch Herunterregulierung, was auf wesentliche Veränderungen der metabolischen Aktivität hinweist. Diese Zellen erscheinen somit als neue Zielstrukturen, die bei Therapien gegen nukleäre Rezeptoren zu berücksichtigen sind.