Les récepteurs nucléaires forment la plus grande famille de facteurs de transcription, avec quarante-huit membres chez l'humain et quarante-neuf chez les rongeurs. En se liant à des ligands lipophiles variés — hormones stéroïdes, vitamines liposolubles, acides biliaires et gras —, ils régulent l'expression de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme, la reproduction et le développement. Dans le foie, ils gouvernent des fonctions essentielles telles que le métabolisme du glucose, l'homéostasie du cholestérol et des acides biliaires, et participent à des mécanismes hépatoprotecteurs, notamment contre la toxicité des acides biliaires. À ce titre, ils constituent des cibles pharmacologiques de premier plan dans les maladies hépatiques métaboliques et cholestatiques. Toutefois, les hépatocytes représentant environ 70 % des cellules hépatiques en condition normale, l'analyse des récepteurs nucléaires à l'échelle du foie entier reflète surtout leur profil hépatocytaire et peut masquer leur expression dans les cellules non parenchymateuses.
Pour préciser cette répartition, les chercheurs ont isolé cinq types cellulaires — hépatocytes, cholangiocytes, cellules stellaires hépatiques, cellules endothéliales sinusoïdales et cellules de Kupffer — à partir de foies de souris atteintes de cholestase aiguë (par ligature de la voie biliaire) ou chronique (souris Abcb4−/−), comparées à des témoins sains. L'expression de 43 des 49 récepteurs a été détectée par RT-qPCR dans un ou plusieurs types cellulaires, dont quatre exclusivement dans des cellules non parenchymateuses. En condition normale, les récepteurs s'exprimaient à des niveaux plus élevés au sein des types cellulaires isolés que dans le foie total, et la moitié atteignaient leur expression maximale dans les cellules non parenchymateuses.
Les altérations associées à la cholestase diffèrent selon le modèle. Après ligature biliaire, les modifications d'ARN messager concernaient surtout les cellules non parenchymateuses et consistaient principalement en sous-expressions, les changements les plus marqués touchant les cellules stellaires — une observation que les auteurs relient au rôle de ces récepteurs dans la transdifférenciation des cellules stellaires en myofibroblastes, et donc dans la progression de la fibrose. Dans les souris Abcb4−/−, les variations étaient aussi fréquentes dans les hépatocytes que dans les cellules non parenchymateuses : des sous-expressions dominaient dans les hépatocytes, les cellules stellaires et les cholangiocytes, contrastant avec des surexpressions dans les cellules endothéliales sinusoïdales et de Kupffer. Indétectable dans le foie total, le récepteur de la vitamine D (Vdr) était surexprimé dans toutes les cellules non parenchymateuses des souris Abcb4−/−, ce qui renforce l'intérêt porté à cette cible dans les maladies cholestatiques chroniques.
En conclusion, les cellules non parenchymateuses constituent un site majeur d'expression des récepteurs nucléaires, fortement remanié au cours de la cholestase, principalement par sous-expression, ce qui traduit des modifications importantes de l'activité métabolique. Ces cellules apparaissent ainsi comme de nouvelles cibles à considérer dans les thérapies dirigées contre les récepteurs nucléaires.