Die Antigenpräsentation durch die Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I (MHC-I) bildet die Grundlage der adaptiven Immunüberwachung und der zytotoxischen Antworten der CD8+-T-Lymphozyten. Im Hauptweg dieses Prozesses, der in allen kernhaltigen Zellen aktiv ist, entstehen die zur Bindung an MHC-I bestimmten Peptide durch eine sequenzielle Proteolyse: Die zellulären Proteine werden zunächst im Zytosol durch das Proteasom abgebaut, anschließend gelangt ein Teil der erzeugten Fragmente über die TAP-Transporter in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums. Die Größe der durch das Proteasom erzeugten Fragmente ist jedoch nicht optimal für die Bindung an MHC-I. Nur Peptide von 8 bis etwa 16 Aminosäuren werden effizient durch TAP transportiert, und ein großer Teil von ihnen bedarf noch einer Verkürzung ihres N-terminalen Endes, um die geeignete Länge zu erreichen.
Dieser abschließende Anpassungsschritt wird durch die Aminopeptidasen des endoplasmatischen Retikulums, die ERAP-Enzyme, gewährleistet, die zu Beginn der 2000er-Jahre identifiziert wurden. Das Genom der Maus codiert nur eine davon, bezeichnet als ERAP oder ERAAP, während das menschliche Genom zwei codiert, ERAP1 und ERAP2, die alle zur M1-Familie der Aminopeptidasen und zur Unterfamilie der Oxytocinasen gehören. Diese Übersichtsarbeit hebt den erheblichen Einfluss dieser Enzyme auf das Repertoire der durch MHC-I präsentierten Liganden hervor: In ihrer Abwesenheit kann die Produktion bestimmter Epitope verringert, unverändert oder im Gegenteil erhöht sein, und zwar im Fall von üblicherweise „übertrimmten“ Epitopen. Die genetische Deletion von ERAP führt darüber hinaus zu einer Verringerung des MHC-I an der Zelloberfläche um etwa 20 %, die auf eine geringere Stabilität und wahrscheinlich auf eine verstärkte Internalisierung und einen verstärkten Abbau der Oberflächenmoleküle zurückgeführt wird, während der Zusammenbau und der Export von MHC-I über den sekretorischen Weg eine normale Kinetik beibehalten.
Während die entscheidende Rolle der ERAP bei der Bildung eines optimierten Ligandoms gut belegt ist, bleibt die Art und Weise, wie dieses Ergebnis auf mechanistischer Ebene erreicht wird, ungewiss. Die Autoren stellen daher die beiden alternativen Modelle einander gegenüber, die vorgeschlagen wurden, um zu erklären, wie sich die Aktivität von ERAP an die Bindungsanforderungen von MHC-I anpasst: das Modell der „MHC-Schablone“, demzufolge das MHC-I-Molekül die Verkürzung lenkt, und jenes des „molekularen Lineals“, bei dem das Enzym die Länge seines Substrats selbst misst. Die Übersichtsarbeit untersucht schließlich die Daten, die für eine Dimerisierung der beiden menschlichen Enzyme ERAP1 und ERAP2 sprechen, sowie deren mögliche funktionelle Relevanz, wobei diese Assoziation mit einer erhöhten Effizienz der Peptidverkürzung in Verbindung gebracht wurde.