La présentation des antigènes par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHC-I) constitue le socle de la surveillance immunitaire adaptative et des réponses cytotoxiques des lymphocytes T CD8+. Dans la voie principale de ce processus, active dans toutes les cellules nucléées, les peptides destinés à se lier au MHC-I sont issus d'une protéolyse séquentielle : les protéines cellulaires sont d'abord dégradées dans le cytosol par le protéasome, puis une fraction des fragments produits gagne la lumière du réticulum endoplasmique via les transporteurs TAP. Or la taille des fragments engendrés par le protéasome n'est pas optimale pour la liaison au MHC-I. Seuls les peptides de 8 à environ 16 acides aminés sont efficacement transportés par TAP, et une large proportion d'entre eux requiert encore un raccourcissement de leur extrémité N-terminale pour atteindre la longueur adaptée.
Cette étape finale d'ajustement est assurée par les aminopeptidases du réticulum endoplasmique, les enzymes ERAP, identifiées au début des années 2000. Le génome de la souris en code une seule, désignée ERAP ou ERAAP, tandis que le génome humain en code deux, ERAP1 et ERAP2, toutes appartenant à la famille M1 des aminopeptidases et à la sous-famille des oxytocinases. Cette revue souligne l'impact considérable de ces enzymes sur le répertoire de ligands présentés par le MHC-I : en leur absence, la production de certains épitopes peut être diminuée, inchangée, ou au contraire augmentée dans le cas d'épitopes habituellement « sur-coupés ». La délétion génétique d'ERAP entraîne par ailleurs une réduction d'environ 20 % du MHC-I à la surface cellulaire, attribuée à une moindre stabilité et vraisemblablement à une internalisation et une dégradation accrues des molécules de surface, alors que l'assemblage et l'export du MHC-I par la voie sécrétoire conservent une cinétique normale.
Si le rôle critique des ERAP dans la constitution d'un ligandome optimisé est bien établi, la manière dont ce résultat est obtenu sur le plan mécanistique demeure incertaine. Les auteurs confrontent dès lors les deux modèles alternatifs proposés pour expliquer comment l'activité d'ERAP s'adapte aux exigences de liaison du MHC-I : le modèle du « gabarit MHC », selon lequel la molécule de MHC-I oriente le raccourcissement, et celui de la « règle moléculaire », où l'enzyme mesure elle-même la longueur de son substrat. La revue examine enfin les données en faveur d'une dimérisation des deux enzymes humaines ERAP1 et ERAP2 et sa possible pertinence fonctionnelle, cette association ayant été reliée à une efficacité accrue du raccourcissement peptidique.