Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zählt nach wie vor zu den Verdauungstumoren mit der ungünstigsten Prognose, und die therapeutischen Optionen bleiben begrenzt. Das Aufkommen der Immuntherapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat jedoch einen Weg für eine besondere Untergruppe von Tumoren eröffnet: solche mit einer Defizienz des DNA-Mismatch-Reparatursystems (dMMR) und der daraus resultierenden Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Dieser Phänotyp, der bereits bei mehreren metastasierten Krebserkrankungen mit klinischem Ansprechen auf Immuntherapien assoziiert wurde, wird nur in einem geringen Anteil der PDAC nachgewiesen. Es blieb zu klären, wie häufig er tatsächlich vorkommt und vor allem, welche Tumor-Subtypen dafür angereichert sein könnten.
Um dieser Frage nachzugehen, analysierten die Autoren 445 PDAC-Proben von konsekutiven Patienten, die in mehreren Zentren rekrutiert wurden, wobei sie sich vorwiegend auf die Immunhistochemie stützten, um den Verlust der Expression der vier Reparaturproteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 nachzuweisen. Diese methodische Wahl wird dadurch begründet, dass PDAC stark entzündliche und von Stromazellen kontaminierte Tumoren sind – ein Kontext, in dem der Nachweis der Instabilität mittels PCR an Sensitivität verliert; die Immunhistochemie diente daher als erster Filter, wobei die Pentaplex-PCR und der Marker HSP110 T17 nur zur Bestätigung verdächtiger oder unklarer Fälle herangezogen wurden. Die Studie stützte sich auf mehrere Kohorten, darunter eine retrospektive multizentrische Kohorte, eine monozentrische Kohorte von PDAC in Verbindung mit intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) sowie eine Serie von aus Patienten abgeleiteten Xenotransplantaten, die frei von kontaminierenden humanen Entzündungszellen waren.
Der dMMR-Phänotyp wurde nur in 1,6 % aller Tumoren nachgewiesen. Das bemerkenswerte Ergebnis liegt jedoch in seiner ungleichmäßigen Verteilung: PDAC in Verbindung mit IPMN wiesen in 6,9 % der Fälle (4 von 58) eine Reparaturdefizienz auf, gegenüber nur 1,3 % bei PDAC ohne IPMN-Assoziation (5 von 385) – ein statistisch signifikanter Unterschied (P = 0,02). Die dMMR- oder MSI-Tumoren trugen potenziell immunogene Mutationen innerhalb kodierender repetitiver Sequenzen. Sie wiesen zudem eine höhere Dichte an CD8+-T-Lymphozyten an der Invasionsfront auf (P = 0,08) und exprimierten häufiger das Molekül PD-L1 (CD274): 8 von 9 Fällen, gegenüber 4 von 10 bei den Tumoren ohne Defizienz (P = 0,05).
Dagegen konnte kein signifikanter Unterschied im rezidivfreien Überleben oder im Gesamtüberleben zwischen Patienten mit dMMR- oder MSI-Tumoren und den übrigen Patienten festgestellt werden. Die Autoren schließen daraus, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu bestimmen, ob diese Merkmale prognostische Faktoren darstellen können.