L'adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) demeure l'un des cancers digestifs au pronostic le plus sombre, et les options thérapeutiques restent limitées. L'émergence des immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire a néanmoins ouvert une voie pour un sous-groupe particulier de tumeurs : celles présentant une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) et l'instabilité des microsatellites (MSI) qui en découle. Ce phénotype, déjà associé à des réponses cliniques aux immunothérapies dans plusieurs cancers métastatiques, n'est détecté que dans une faible proportion des PDAC. Restait à préciser sa fréquence réelle et, surtout, à identifier les sous-types tumoraux susceptibles d'en être enrichis.
Pour répondre à cette question, les auteurs ont analysé 445 échantillons de PDAC issus de patients consécutifs recrutés dans plusieurs centres, en s'appuyant principalement sur l'immunohistochimie pour détecter la perte d'expression des quatre protéines de réparation MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Ce choix méthodologique est justifié par le fait que les PDAC sont des tumeurs fortement inflammatoires et contaminées par des cellules stromales, contexte dans lequel la détection de l'instabilité par PCR perd en sensibilité ; l'immunohistochimie a donc servi de premier filtre, la PCR pentaplex et le marqueur HSP110 T17 n'étant mobilisés que pour confirmer les cas suspects ou de statut incertain. L'étude s'est appuyée sur plusieurs cohortes, dont une cohorte rétrospective multicentrique, une cohorte monocentrique de PDAC associés à des néoplasies mucineuses papillaires intracanalaires (IPMN), ainsi qu'une série de xénogreffes dérivées de patients, exemptes de cellules inflammatoires humaines contaminantes.
Le phénotype dMMR n'a été retrouvé que dans 1,6 % de l'ensemble des tumeurs. Le résultat marquant tient toutefois à sa répartition inégale : les PDAC liés aux IPMN présentaient une déficience de réparation dans 6,9 % des cas (4 sur 58), contre seulement 1,3 % pour les PDAC non associés aux IPMN (5 sur 385), une différence statistiquement significative (P = 0,02). Les tumeurs dMMR ou MSI portaient des mutations potentiellement immunogènes au sein de séquences répétées codantes. Elles présentaient en outre une densité plus élevée de lymphocytes T CD8+ au front invasif (P = 0,08) et exprimaient plus fréquemment la molécule PD-L1 (CD274) : 8 cas sur 9, contre 4 sur 10 parmi les tumeurs sans déficience (P = 0,05).
En revanche, aucune différence significative de survie sans récidive ou de survie globale n'a été mise en évidence entre les patients porteurs de tumeurs dMMR ou MSI et les autres. Les auteurs concluent que des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer si ces caractéristiques peuvent constituer des facteurs pronostiques.