Das Protein S (PROS1), vor allem als bedeutender Vitamin-K-abhängiger Gerinnungshemmer bekannt, übt eine zweite, weniger untersuchte Funktion aus: Es fördert die Beseitigung apoptotischer Zellen, indem es als molekulare Brücke zwischen dem auf ihrer Oberfläche exponierten Phosphatidylserin (PtdSer) und dem MerTK-Rezeptor der Makrophagen fungiert – ein als Efferozytose bezeichneter Prozess. Bislang war unbekannt, ob dieser Mechanismus an der splenischen Clearance seneszenter oder geschädigter, PtdSer-exponierender Erythrozyten beteiligt ist, insbesondere der „Erythrozytengeister“ (Eryghosts), jener Membranrückstände, die aus der Lyse der Erythrozyten hervorgehen. Die vorliegende Arbeit untersucht gezielt den Beitrag der PROS1/MerTK-Achse zur Phagozytose intakter Erythrozyten und von Eryghosts bei gesunden Probanden und Patienten mit Sichelzellkrankheit.
Die Autoren zeigen, dass PROS1 die Phagozytose von Erythrozyten, die durch Ionomycin-Behandlung PtdSer-positiv gemacht wurden, sowie diejenige der in vitro erzeugten Eryghosts steigert. Sie bestätigen, dass Eryghosts bei Sichelzellpatienten in höheren Mengen zirkulieren als bei gesunden Probanden, mit einer ausgeprägten interindividuellen Heterogenität. Patienten mit den höchsten Eryghost-Konzentrationen weisen eine verstärkte Hämolyse und erniedrigte Plasmaspiegel von PROS1 auf. Der Anteil zirkulierender Eryghosts korreliert zudem mit dem Ausmaß des Hyposplenismus, und diese Partikel finden sich in Milzen von Sichelzellpatienten seltener als in Kontrollmilzen. Das Team stellt darüber hinaus fest, dass diese zirkulierenden Eryghosts prokoagulatorisch wirken – sie steigern die Thrombingenerierung und die Fibrinbildung – und an Endothelzellen adhärieren, ein hier erstmals berichtetes und für die Pathophysiologie der Erkrankung zentrales Merkmal. Bei der Sichelzellkrankheit stimuliert PROS1 die Phagozytose der Eryghosts in MerTK-abhängiger Weise, bleibt jedoch ohne Wirkung auf intakte Erythrozyten; auf diesen wurde im Übrigen keine verstärkte PtdSer-Exposition nachgewiesen.
Die Autoren schlagen somit ein Modell vor, in dem die physiologisch wirksame, PROS1-vermittelte Erythrophagozytose bei Sichelzellpatienten unzureichend wird. Die intensive intravasale Hämolyse, der funktionelle Hyposplenismus und der Verbrauch von PROS1 – sowohl durch die Erythrophagozytose selbst als auch durch die chronische Aktivierung der Gerinnung – tragen gemeinsam zum abnormen Fortbestehen von Eryghosts im Kreislauf bei. Der erworbene PROS1-Mangel könnte daraufhin eine pathogene Schleife in Gang setzen, die die unkontrollierte Aktivierung der Gerinnung und die mangelhafte Clearance dieser prokoagulatorischen und adhärenten Rückstände verstärkt. Dieses feinere Verständnis der Erythrophagozytose, sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen, eröffnet nach Ansicht der Autoren neue therapeutische Ansätze, die auf PROS1 bei der Sichelzellkrankheit abzielen.