La protéine S (PROS1), connue avant tout comme un anticoagulant majeur dépendant de la vitamine K, exerce une seconde fonction moins étudiée : elle favorise l'élimination des cellules apoptotiques en servant de pont moléculaire entre la phosphatidylsérine (PtdSer) exposée à leur surface et le récepteur MerTK des macrophages, un processus appelé efférocytose. On ignorait jusqu'ici si ce mécanisme intervenait dans la clairance splénique des globules rouges sénescents ou altérés exposant la PtdSer, et notamment des « fantômes érythrocytaires » (eryghosts), ces résidus membranaires issus de la lyse des hématies. Ces travaux explorent précisément la contribution de l'axe PROS1/MerTK à la phagocytose des globules rouges intacts et des eryghosts, chez des sujets sains et des patients atteints de drépanocytose.
Les auteurs montrent que PROS1 augmente la phagocytose des érythrocytes rendus positifs à la PtdSer par traitement à l'ionomycine, ainsi que celle des eryghosts générés in vitro. Ils confirment que les eryghosts circulent à des niveaux plus élevés chez les patients drépanocytaires que chez les sujets sains, avec une forte hétérogénéité interindividuelle. Les patients présentant les concentrations d'eryghosts les plus fortes affichent une hémolyse accrue et des taux plasmatiques de PROS1 abaissés. La proportion d'eryghosts circulants est par ailleurs corrélée à l'intensité de l'hyposplénisme, et ces particules sont moins fréquemment retrouvées dans les rates drépanocytaires que dans les rates témoins. L'équipe établit en outre que ces eryghosts circulants sont procoagulants — augmentant la génération de thrombine et la formation de fibrine — et adhèrent aux cellules endothéliales, une caractéristique rapportée ici pour la première fois et centrale dans la physiopathologie de la maladie. Dans la drépanocytose, PROS1 stimule la phagocytose des eryghosts de façon dépendante de MerTK, mais reste sans effet sur les globules rouges intacts ; aucune exposition accrue de la PtdSer n'a d'ailleurs été détectée sur ces derniers.
Les auteurs proposent ainsi un modèle dans lequel l'érythrophagocytose médiée par PROS1, physiologiquement efficace, devient insuffisante chez les patients drépanocytaires. L'hémolyse intravasculaire intense, l'hyposplénisme fonctionnel et la consommation de PROS1 — par l'érythrophagocytose elle-même comme par l'activation chronique de la coagulation — concourent à la persistance anormale d'eryghosts dans la circulation. Le déficit acquis en PROS1 pourrait dès lors initier une boucle pathogène, aggravant l'activation incontrôlée de la coagulation et la clairance défaillante de ces résidus procoagulants et adhérents. Cette compréhension plus fine de l'érythrophagocytose, physiologique comme pathologique, ouvre selon les auteurs de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant PROS1 dans la drépanocytose.