Hereditäre Kardiomyopathien stellen eine wesentliche Ursache für Herzerkrankungen dar und manifestieren sich häufig bereits im Jugendalter oder im frühen Erwachsenenalter. Unter ihnen zeichnet sich die dilatative Kardiomyopathie durch eine Dilatation des linken Ventrikels, eine beeinträchtigte systolische Funktion und eine myokardiale Fibrose aus. Mutationen des LMNA-Gens, das die die Kernlamina bildenden Lamine vom Typ A kodiert, stellen die zweithäufigste genetische Ursache der familiären Formen dieser Erkrankung dar. Die mit LMNA assoziierte Form unterscheidet sich klinisch durch ihren raschen Verlauf, eine frühe und ausgedehnte myokardiale Fibrose, eine hohe Arrhythmielast und ein beschleunigtes Auftreten der Herzinsuffizienz. Trotz eines gut belegten genetischen Ursprungs blieben die molekularen und zellulären Mechanismen, die ihrem Fortschreiten zugrunde liegen, unzureichend verstanden, was die Entwicklung von Therapien behinderte.
Um diese Mechanismen zu untersuchen, kombinierten die Autoren zwei Modelle, die dieselbe Punktmutation (c.665A>C, p.His222Pro) tragen: von einem Patienten abgeleitete humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) mit einer isogenen korrigierten Kontrolllinie sowie ein Lmna-H222P-Mausmodell. Die aus den mutierten Zellen gewonnenen Kardiomyozyten und rekonstruierten Herzgewebe wiesen erhöhte diastolische Kalziumspiegel, eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber externem Kalzium sowie eine Hypokontraktilität auf. Diese Zellen zeigten außerdem Anomalien der Kernform, ein Kennzeichen der Erkrankung, in zwei und drei Dimensionen. Die Arbeit liefert den ersten Nachweis, dass die LMNA-Mutation die Positionierung der Chromosomen innerhalb des Zellkerns verändert, was eine Desorganisation des normalerweise durch die Kernlamina regulierten Chromatins widerspiegelt und mit veränderten Genexpressionsprofilen einhergeht.
Die transkriptomische Analyse ergab eine Dysregulation des Umbaus der extrazellulären Matrix sowie eine ausgeprägte Überexpression von Loxl2 in den mutierten hiPSC-Kardiomyozyten, den rekonstruierten Herzgeweben und dem Mausmodell. Im Kontext der Herzinsuffizienz erhöht eine übermäßige Ablagerung extrazellulärer Matrix die myokardiale Steifigkeit und stört die Signalübertragung an die Kardiomyozyten, wodurch letztlich die Kontraktilität beeinträchtigt wird. Loxl2, das bereits als Biomarker für Herzinsuffizienz identifiziert wurde, wird hier erstmals mit der LMNA-assoziierten dilatativen Kardiomyopathie in Verbindung gebracht. Die Behandlung der Mäuse mit Simtuzumab, einem Loxl2-Inhibitor, verhinderte die kardiale Dysfunktion und die Fibrose in vivo: Die linksventrikulären Parameter blieben bei den behandelten Tieren zwischen dem vierten und fünften Monat stabil, während sie sich bei den unbehandelten Tieren verschlechterten, wobei zudem eine verminderte Expression der Gene Myh7 und Nppa zu verzeichnen war.
Die Autoren räumen mehrere Einschränkungen ein: eine Pilotstudie von kurzer Dauer, die Langzeitbeobachtungen erforderlich macht, die ausschließliche Verwendung männlicher Mäuse, die relative Unreife der aus hiPSC abgeleiteten Kardiomyozyten sowie den Nutzen eines ergänzenden genetischen Ansatzes zur Bestätigung dieser Beobachtungen. Dennoch weist diese Arbeit Loxl2 als vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Erhaltung der Herzfunktion bei der LMNA-assoziierten dilatativen Kardiomyopathie aus.