Les cardiomyopathies héréditaires constituent une cause majeure de maladie cardiaque, se manifestant souvent dès l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Parmi elles, la cardiomyopathie dilatée se caractérise par une dilatation du ventricule gauche, une fonction systolique altérée et une fibrose myocardique. Les mutations du gène LMNA, qui code les lamines de type A composant la lamina nucléaire, représentent la deuxième cause génétique la plus fréquente des formes familiales de cette pathologie. La forme associée à LMNA se distingue cliniquement par sa progression rapide, une fibrose myocardique précoce et étendue, une forte charge arythmique et une apparition accélérée de l'insuffisance cardiaque. Malgré une origine génétique bien établie, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui en sous-tendent la progression restaient mal compris, freinant le développement de traitements.
Pour explorer ces mécanismes, les auteurs ont combiné deux modèles porteurs de la même mutation ponctuelle (c.665A>C, p.His222Pro) : des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) dérivées d'un patient, avec une lignée témoin isogénique corrigée, et un modèle murin Lmna H222P. Les cardiomyocytes et les tissus cardiaques reconstruits issus des cellules mutées présentaient des taux de calcium diastolique élevés, une sensibilité réduite au calcium externe et une hypocontractilité. Ces cellules montraient également des anomalies de forme nucléaire, signature de la maladie, en deux et trois dimensions. Les travaux apportent la première démonstration que la mutation LMNA modifie le positionnement des chromosomes au sein du noyau, traduisant une désorganisation de la chromatine normalement régulée par la lamina nucléaire et associée à des profils d'expression génique altérés.
L'analyse transcriptomique a révélé un dérèglement du remodelage de la matrice extracellulaire et une surexpression marquée de Loxl2 dans les cardiomyocytes hiPSC mutés, les tissus cardiaques reconstruits et le modèle murin. Dans le contexte de l'insuffisance cardiaque, un dépôt excessif de matrice extracellulaire accroît la rigidité myocardique et perturbe la transmission des signaux aux cardiomyocytes, altérant in fine la contractilité. Loxl2, déjà identifiée comme biomarqueur de l'insuffisance cardiaque, est ici associée pour la première fois à la cardiomyopathie dilatée liée à LMNA. Le traitement des souris par le Simtuzumab, un inhibiteur de Loxl2, a prévenu la dysfonction cardiaque et la fibrose in vivo : les paramètres ventriculaires gauches sont restés stables entre quatre et cinq mois chez les animaux traités, alors qu'ils se détérioraient chez les animaux non traités, avec en outre une baisse de l'expression des gènes Myh7 et Nppa.
Les auteurs reconnaissent plusieurs limites : étude pilote de courte durée nécessitant des suivis à long terme, recours à des souris mâles uniquement, immaturité relative des cardiomyocytes dérivés de hiPSC, et utilité d'une approche génétique complémentaire pour conforter ces observations. Ces travaux désignent néanmoins Loxl2 comme une cible thérapeutique prometteuse pour préserver la fonction cardiaque dans la cardiomyopathie dilatée associée à LMNA.