Das Medulloblastom stellt den häufigsten bösartigen Hirntumor im Kindesalter dar. Die Standardbehandlung, die bei Patienten über drei Jahren die chirurgische Resektion, zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie kombiniert, verbessert das durchschnittliche Überleben, jedoch sterben etwa 30 % der Patienten an einem Rezidiv, während die Überlebenden schwere Langzeitfolgen davontragen, insbesondere neurologische und kognitive Defizite. Diese Erkrankung gliedert sich in vier molekulare Untergruppen (WNT, SHH, Gruppe 3 und Gruppe 4), die sich durch unterschiedliche Signaturen und Ursprungszellen auszeichnen. Die Untergruppe SHH (Sonic Hedgehog), die nahezu 30 % der Fälle umfasst, ist mit Mutationen assoziiert, die zentrale Effektoren des entsprechenden Signalwegs betreffen, darunter die Rezeptoren PTCH1 und SMO. Auf SMO abzielende Inhibitoren, wie Vismodegib (GDC-0449), wurden entwickelt und klinisch geprüft, doch die Tumoren entwickeln dagegen Resistenzen und rezidivieren, was die Identifizierung von Resistenzmechanismen und neuen Zielstrukturen unerlässlich macht.
Vor diesem Hintergrund richteten die Autoren ihr Interesse auf Netrin-1, ein axonales Lenkungsmolekül während der Embryonalentwicklung, dessen Signaltransduktion auch das Zellüberleben in mehreren Krebserkrankungen des Erwachsenen reguliert. Ein Netrin-1-blockierender Antikörper (NP137) war im Übrigen bereits Gegenstand klinischer Studien der Phase 1 und 2. Das Team berichtet, dass Netrin-1 in den Medulloblastom-Untergruppen überexprimiert wird, die mit einer entwicklungsbiologischen Fehlregulation einhergehen, und ganz besonders in Tumoren mit SHH-Aktivierung.
Um die Abhängigkeit dieser Tumoren von Netrin-1 zu beurteilen, griffen die Forscher auf mehrere orthotope Mausmodelle des SHH-Medulloblastoms zurück, darunter transgene Modelle auf Basis der konditionalen Inaktivierung des Gens sowie von Patienten abgeleitete Xenotransplantate. Sowohl die genetische Deletion von Netrin-1 als auch die systemische Behandlung mit dem blockierenden Antikörper reduzieren das Tumorwachstum in vivo signifikant. Unerwartet erhöhen die mit einem SMO-Inhibitor behandelten Tumoren sowohl in vitro als auch in vivo ihre Netrin-1-Expression, was auf den Nutzen einer kombinatorischen Strategie hindeutete. Die Autoren zeigen daraufhin, dass die Blockade von Netrin-1 die Wirksamkeit des SMO-Inhibitors in vivo potenziert, wobei Analysen zur Wirkstoffkombination durchgeführt wurden, um diese Interaktion zu charakterisieren.
Zusammengenommen belegen diese Arbeiten, dass Medulloblastome mit SHH-Aktivierung für ihr Überleben von Netrin-1 abhängig sind. Die Blockade dieses Moleküls, als Monotherapie oder in Kombination mit einem SMO-Inhibitor, stellt somit eine vielversprechende therapeutische Strategie für diese Tumoruntergruppe dar.