Das Gehirn von Säugetieren beruht auf einer beträchtlichen Vielfalt von Synapsen, deren Spezifität die einwandfreie Funktion neuronaler Schaltkreise bedingt. Diese Vielfalt beschränkt sich nicht auf die Unterscheidung zwischen erregenden und hemmenden Synapsen: Ein und dasselbe Neuron empfängt zahlreiche Arten von Eingängen, von denen jeder eine eigene Identität besitzt, die durch seine subzelluläre Lokalisation, seinen Konnektivitätsgrad und seine molekulare Zusammensetzung definiert wird. Die sogenannte Chemoaffinitätshypothese geht davon aus, dass diese Spezifität durch für jeden Synapsentyp einzigartige molekulare Kombinationen gesteuert wird. Während diese Hypothese im Hinblick auf die Auswahl neuronaler Partner umfassend untersucht wurde, blieb ihre Relevanz für die Spezifizierung von Synapsen an einem einzigen Zielneuron noch nachzuweisen. Die Purkinje-Zellen des Kleinhirns bieten ein besonders geeignetes Modell: Sie empfangen zwei große Kategorien erregender Eingänge, die von den Körnerzellen stammenden Parallelfasern und die von den Neuronen der unteren Olive stammenden Kletterfasern, deren zeitlicher Ablauf der Synaptogenese sich während der postnatalen Entwicklung der Maus deutlich unterscheidet.
Um die molekulare Identität dieser beiden Eingänge zu charakterisieren, erstellten die Autoren das jeweils spezifische Oberflächenexpressionsprofil bei der adulten Maus und identifizierten dabei 74 differenziell exprimierte Gene für die Körnerzellen und 250 für die Olivenneurone. Darunter befanden sich Gene, die bereits für ihre Rolle bei der Bildung und Stabilisierung dieser Verbindungen bekannt sind, insbesondere Cbln1 und C1ql1. Die Studie kombiniert transkriptomische Kartierung, genetische Ansätze und morphologische Quantifizierung der Konnektivität. Um die Rolle der neuronalen Aktivität bei der Genexpression zu testen, griff das Team auf die Expression des Kir2.1-Kanals zurück, um die Aktivität der Olivenneurone zu blockieren, wobei es sich auf eine computergestützte Modellierung mit drei Kompartimenten stützte, um die für diese Hemmung erforderliche Expressionsschwelle zu bestimmen.
Die Ergebnisse offenbaren eine schrittweise erworbene molekulare Spezifizierung. An der anfänglichen Bildung der Synapsen an den Purkinje-Zellen ist ein sezerniertes präsynaptisches Protein, CBLN1, ein Mitglied der Familie der C1q-Proteine, beteiligt, das von allen erregenden Eingängen produziert wird. Das molekulare Programm entwickelt sich anschließend nur in einem der beiden Eingänge weiter, nämlich in dem von den Neuronen der unteren Olive ausgehenden, mit der zusätzlichen Expression dreier weiterer sezernierter präsynaptischer Proteine: C1QL1, CRTAC1 und LGI2. Im Zusammenwirken spezifizieren diese Moleküle das reife Konnektivitätsmuster an der Ziel-Purkinje-Zelle.
Diese Arbeit zeigt somit, dass bestimmte Eingänge ihre synaptische molekulare Identität aktiv und schrittweise spezifizieren, während andere den „ursprünglichen molekularen Code" beibehalten. Die molekulare Spezifizierung der erregenden Synapsen, die für die einwandfreie Funktion des Schaltkreises wesentlich ist, wird demnach sequenziell im Laufe der postnatalen Entwicklung erworben und folgt für jeden Eingangstyp eigenen Regeln.