Le cerveau des mammifères repose sur une diversité considérable de synapses, dont la spécificité conditionne le bon fonctionnement des circuits neuronaux. Cette diversité ne se limite pas à la distinction entre synapses excitatrices et inhibitrices : un même neurone reçoit de multiples types d'entrées, chacune dotée d'une identité propre définie par sa localisation subcellulaire, son degré de connectivité et sa composition moléculaire. L'hypothèse dite de chémoaffinité propose que cette spécificité soit gouvernée par des combinaisons moléculaires uniques à chaque type de synapse. Si cette hypothèse a été largement étudiée pour la sélection des partenaires neuronaux, sa pertinence pour la spécification des synapses sur une cible unique restait à démontrer. Les cellules de Purkinje du cervelet offrent un modèle particulièrement adapté : elles reçoivent deux grandes catégories d'entrées excitatrices, les fibres parallèles issues des cellules granulaires et les fibres grimpantes provenant des neurones de l'olive inférieure, dont les calendriers de synaptogenèse diffèrent nettement au cours du développement postnatal de la souris.
Pour caractériser l'identité moléculaire de ces deux entrées, les auteurs ont établi le profil d'expression de surface spécifique à chacune chez la souris adulte, identifiant 74 gènes différentiellement exprimés pour les cellules granulaires et 250 pour les neurones olivaires. Parmi eux figuraient des gènes déjà connus pour leur rôle dans la formation et la stabilisation de ces connexions, notamment Cbln1 et C1ql1. L'étude combine cartographie transcriptomique, approches génétiques et quantification morphologique de la connectivité. Pour tester le rôle de l'activité neuronale dans l'expression génique, l'équipe a eu recours à l'expression du canal Kir2.1 afin de bloquer l'activité des neurones olivaires, en s'appuyant sur une modélisation computationnelle à trois compartiments pour déterminer le seuil d'expression nécessaire à cette inhibition.
Les résultats révèlent une spécification moléculaire acquise par étapes. La formation initiale des synapses sur les cellules de Purkinje fait intervenir une protéine présynaptique sécrétée, CBLN1, membre de la famille des protéines C1q, produite par l'ensemble des entrées excitatrices. Le programme moléculaire n'évolue ensuite que dans l'une des deux entrées, celle issue des neurones de l'olive inférieure, avec l'expression additionnelle de trois autres protéines présynaptiques sécrétées : C1QL1, CRTAC1 et LGI2. Agissant de concert, ces molécules spécifient le schéma de connectivité mature sur la cellule de Purkinje cible.
Ces travaux montrent ainsi que certaines entrées spécifient activement et progressivement leur identité moléculaire synaptique, tandis que d'autres conservent le « code moléculaire d'origine ». La spécification moléculaire des synapses excitatrices, essentielle au bon fonctionnement du circuit, s'acquiert donc de manière séquentielle au cours du développement postnatal et obéit à des règles propres à chaque type d'entrée.