Die Tumorentwicklung resultiert aus einem dynamischen, mehrstufigen Prozess, der unkontrollierte Proliferation, Angiogenese, tumorfördernde Entzündung sowie Zellmigration und -invasion umfasst. Die meisten konventionellen Krebstherapien zielen jeweils nur auf einen einzigen Signalweg ab, was die Entstehung von Resistenzen begünstigt. Die Stabilität der Boten-RNA (mRNA) spielt jedoch eine entscheidende Rolle bei der Expression der Faktoren, die an diesen verschiedenen Tumormerkmalen beteiligt sind. Diese Stabilität wird insbesondere durch RNA-bindende Proteine der Tristetraprolin-Familie (TTP) kontrolliert, zu denen auch TIS11b (auch BRF1/ZFP36L1 genannt) gehört. Dieses Zinkfingerprotein löst den Abbau von mRNA aus, indem es an Adenin- und Uridin-reiche Sequenzen (AU-reiche Elemente) in der 3'-untranslatierten Region bindet und anschließend die Abbauenzyme rekrutiert. Die gezielte Beeinflussung eines solchen regulatorischen Proteins würde es ermöglichen, gleichzeitig auf zahlreiche Gene einzuwirken.
Die Autoren zeigen zunächst, dass TIS11b in drei Brustkrebszelllinien sowie in Brusttumorproben deutlich unterexprimiert ist. Ausgehend von der Hypothese, dass die Wiederherstellung der intrazellulären Spiegel dieses Proteins den phänotypischen Merkmalen der Krebszellen entgegenwirken könnte, entwarf das Team ein TIS11b-Derivat mit der Bezeichnung R9-ZnCS334D. Dieses Molekül kombiniert drei Modifikationen: die Deletion der N-terminalen Domäne, eine Substitution eines Serins durch ein Aspartat an Position 334 zur Verstärkung der Proteinfunktion sowie die Fusion mit einem zellpenetrierenden Peptid (dem Polyarginin R9), das den Eintritt in die Zellen erleichtert. Die Aktivität dieses Derivats wurde an murinen 4T1- und humanen MDA-MB-231-Zellen sowie an Endothelzellen untersucht, sowohl in vitro als auch in vivo an BALB/c-Mäusen, die 4T1-Tumoren trugen.
In vitro reduzierte R9-ZnCS334D die Sekretion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und hemmte die Proliferation, Migration, Invasion sowie das verankerungsunabhängige Wachstum der Tumorzellen. Darüber hinaus verhinderte es die Organisation der Endothelzellen in vaskuläre Strukturen, was auf eine mögliche Wirkung auf verschiedene Zelltypen der Tumormikroumgebung hindeutet. In vivo bremste die intratumorale Injektion des Derivats das Tumorwachstum, verringerte die Tumorhypoxie und reduzierte die Expression der Marker der epithelial-mesenchymalen Transition Snail, Vimentin und N-Cadherin. Auch die Expression mehrerer Chemokine und mit Entzündung und Tumorinvasion assoziierter Proteine – Fraktalkin (CX3CL1), SDF-1 (CXCL12), MCP-1 (CCL2), NOV (CCN3) und Pentraxin-3 (PTX3) – wurde abgeschwächt.
Die Gesamtheit dieser Daten weist darauf hin, dass R9-ZnCS334D mehreren Merkmalen der Aggressivität von Brustkrebszellen entgegenwirkt. Die Autoren vermuten, dass dieses Protein die Grundlage für innovative Krebstherapien mit mehreren Zielstrukturen bilden könnte.