Le développement tumoral résulte d'un processus dynamique et multi-étapes associant prolifération incontrôlée, angiogenèse, inflammation pro-tumorale, migration et invasion cellulaires. La plupart des thérapies anticancéreuses conventionnelles ne ciblent qu'une seule voie de signalisation à la fois, ce qui favorise l'apparition de résistances. Or, la stabilité des ARN messagers (ARNm) joue un rôle déterminant dans l'expression des facteurs impliqués dans ces différentes caractéristiques tumorales. Cette stabilité est notamment contrôlée par des protéines de liaison à l'ARN de la famille de la tristétraproline (TTP), parmi lesquelles TIS11b (également appelée BRF1/ZFP36L1). Cette protéine à doigts de zinc déclenche la dégradation des ARNm en se fixant sur des séquences riches en adénine et uridine (éléments AU-riches) situées dans la région 3' non traduite, puis en recrutant les enzymes de dégradation. Cibler une telle protéine régulatrice permettrait d'agir simultanément sur de multiples gènes.
Les auteurs montrent d'abord que TIS11b est nettement sous-exprimée dans trois lignées de cancer du sein ainsi que dans des échantillons de tumeurs mammaires. Partant de l'hypothèse que restaurer les niveaux intracellulaires de cette protéine pourrait contrer les traits phénotypiques des cellules cancéreuses, l'équipe a conçu un dérivé de TIS11b, nommé R9-ZnCS334D. Cette molécule combine trois modifications : la délétion du domaine N-terminal, une substitution d'une sérine par un aspartate en position 334 destinée à renforcer la fonction de la protéine, et la fusion à un peptide pénétrant (la polyarginine R9) qui facilite son entrée dans les cellules. L'activité de ce dérivé a été évaluée sur des cellules murines 4T1 et humaines MDA-MB-231, ainsi que sur des cellules endothéliales, à la fois in vitro et in vivo chez la souris BALB/c porteuse de tumeurs 4T1.
In vitro, R9-ZnCS334D a réduit la sécrétion du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et inhibé la prolifération, la migration, l'invasion ainsi que la croissance indépendante de l'ancrage des cellules tumorales. Il a par ailleurs empêché l'organisation des cellules endothéliales en structures vasculaires, suggérant une action possible sur différents types cellulaires du microenvironnement tumoral. In vivo, l'injection intratumorale du dérivé a freiné la croissance des tumeurs, diminué l'hypoxie tumorale et réduit l'expression des marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse Snail, Vimentine et N-cadhérine. L'expression de plusieurs chimiokines et protéines associées à l'inflammation et à l'invasion tumorales — Fractalkine (CX3CL1), SDF-1 (CXCL12), MCP-1 (CCL2), NOV (CCN3) et Pentraxine-3 (PTX3) — a également été atténuée.
L'ensemble de ces données indique que R9-ZnCS334D s'oppose à plusieurs caractéristiques de l'agressivité des cellules de cancer du sein. Les auteurs suggèrent que cette protéine pourrait constituer la base de thérapies anticancéreuses innovantes à cibles multiples.