In den frühen Phasen der pharmazeutischen Forschung stellt das Screening von Molekülsammlungen einen entscheidenden Schritt zur Identifizierung biologisch aktiver Verbindungen dar. Historisch bestand die Herausforderung darin, möglichst umfangreiche Substanzbibliotheken zur Verfügung zu haben, um die Chancen auf die Entdeckung von Medikamentenkandidaten zu maximieren. Der Aufschwung virtueller „On-Demand“-Bibliotheken, die Milliarden oder sogar Billionen theoretischer Verbindungen enthalten können, wirft jedoch praktische Schwierigkeiten auf: Kosten für Beschaffung, Lagerung und Wartung, aber auch die heterogene Qualität der Moleküle sowie der wachsende ökologische Fußabdruck des IT-Sektors. Vor diesem Hintergrund erweisen sich Diversität, Originalität und die Arzneistoffähnlichkeit (Drug-likeness) der Verbindungen als relevantere Kriterien als die bloße Größe der Sammlung. In diesem Kontext, insbesondere dem akademischer Forschungsprojekte mit Fokus auf Effizienz, sind diese Arbeiten angesiedelt.
Die Studie beschreibt eine Zusammenarbeit zwischen Computerchemikern und Synthesechemikern mit dem Ziel, Substanzbibliotheken zu entwerfen, die an begrenzte Ressourcen angepasst sind. Es wurden chemoinformatische Werkzeuge entwickelt, um einen anfänglichen Satz von etwa 10 000 Verbindungen zu analysieren und daraus zwei komplementäre Bibliotheken abzuleiten. Die erste, eIMS genannt, umfasst 578 diverse, auf Lager verfügbare und unmittelbar für das Screening nutzbare Verbindungen. Die zweite, vIMS, bildet ihr virtuelles Gegenstück: Sie wird aufgebaut, indem verschiedene funktionelle Gruppen an die molekularen Grundgerüste der eIMS angefügt werden und anschließend reaktive oder ungewöhnliche Strukturen herausgefiltert werden, um die synthetische Zugänglichkeit der generierten Moleküle zu gewährleisten.
In methodischer Hinsicht beruht die Erzeugung der neuen Moleküle auf einer Zerlegung der zentralen Grundgerüste in Substitutionspunkte, denen R-Gruppen zugeordnet werden, die von den Medizinalchemikern nach ihrer chemischen Natur kategorisiert wurden (Alkyle, Aminosäuren, Aryl- und Benzylgruppen, Carbonyle, Heterocyclen, Sulfonyle und kleine Substituenten). Die so erzeugten Kombinationen wurden mithilfe einfacher molekularer Deskriptoren und Regeln zum Ausschluss unerwünschter Teilstrukturen gefiltert, bevor dreidimensionale Konformere erzeugt und standardisiert wurden. Die Diversität und Qualität der Bibliotheken wurden mit mehreren Ansätzen bewertet: Recovery-Kurven der Ringsysteme, Darstellung der molekularen Formen, Projektion der Bemis-Murcko-Grundgerüste in den chemischen Raum mittels des UMAP-Algorithmus, Auszählung der potenziellen Drei- und Vierpunkt-Pharmakophore sowie Berechnung eines Scores für die synthetische Zugänglichkeit.
Die Analysen zeigen, dass die vIMS-Bibliothek ein breiteres Spektrum an Bindungsmotiven und verbesserte arzneistoffähnliche Eigenschaften im Vergleich zur eIMS bietet. Ihre Originalität wurde durch den Vergleich mit dem virtuellen chemischen Raum kommerzieller Anbieter hervorgehoben, insbesondere dem REAL-Raum von Enamine. Diese Arbeiten schlagen somit einen pragmatischen chemoinformatischen Ansatz vor, der es ermöglicht, aus einem bestehenden Bestand sowohl eine diverse, direkt screenbare Sammlung als auch deren synthetisch zugängliche virtuelle Erweiterung aufzubauen.