Dans les premières phases de la recherche pharmaceutique, le criblage de collections de molécules constitue une étape déterminante pour identifier des composés biologiquement actifs. Historiquement, l'enjeu consistait à disposer de chimiothèques les plus vastes possibles, afin de maximiser les chances de découvrir des candidats-médicaments. Cependant, l'essor des bibliothèques virtuelles « à la demande », qui peuvent contenir des milliards voire des milliers de milliards de composés théoriques, soulève des difficultés pratiques : coûts d'acquisition, de stockage et de maintenance, mais aussi qualité hétérogène des molécules et empreinte environnementale croissante du secteur informatique. Dès lors, la diversité, l'originalité et le caractère « médicament-compatible » des composés s'imposent comme des critères plus pertinents que la seule taille de la collection. C'est dans ce contexte, et plus particulièrement celui de projets de recherche académiques soucieux d'efficience, que s'inscrivent ces travaux.
L'étude décrit une collaboration entre chimistes computationnels et chimistes de synthèse visant à concevoir des chimiothèques adaptées à des ressources limitées. Des outils chémoinformatiques ont été développés pour analyser un ensemble initial d'environ 10 000 composés et en dériver deux bibliothèques complémentaires. La première, baptisée eIMS, rassemble 578 composés diversifiés disponibles en stock et immédiatement exploitables pour le criblage. La seconde, vIMS, constitue son pendant virtuel : elle est construite en ajoutant divers groupes fonctionnels aux squelettes moléculaires de l'eIMS, puis en filtrant les structures réactives ou inhabituelles afin de garantir l'accessibilité synthétique des molécules générées.
Sur le plan méthodologique, la génération des nouvelles molécules repose sur une décomposition des squelettes centraux en points de substitution, auxquels sont associés des groupements R catégorisés par les chimistes médicinaux selon leur nature chimique (alkyles, acides aminés, groupes aryles et benzyles, carbonyles, hétérocycliques, sulfonyles et petits substituants). Les combinaisons ainsi produites ont été filtrées à l'aide de descripteurs moléculaires simples et de règles excluant les sous-structures indésirables, avant génération de conformères tridimensionnels et standardisation. La diversité et la qualité des bibliothèques ont été évaluées par plusieurs approches : courbes de récupération des systèmes cycliques, représentation des formes moléculaires, projection des squelettes de Bemis-Murcko dans l'espace chimique par l'algorithme UMAP, dénombrement des pharmacophores potentiels à trois et quatre points, et calcul d'un score d'accessibilité synthétique.
Les analyses montrent que la bibliothèque vIMS offre un éventail plus large de motifs de liaison et des caractéristiques médicament-compatibles améliorées par rapport à l'eIMS. Son originalité a été soulignée par comparaison avec l'espace chimique virtuel de fournisseurs commerciaux, notamment l'espace REAL d'Enamine. Ces travaux proposent ainsi une démarche chémoinformatique pragmatique permettant de constituer, à partir d'un fonds existant, à la fois une collection diversifiée directement criblable et son extension virtuelle synthétiquement accessible.