Phthalate bilden eine Familie von Umweltschadstoffen, die weithin als Weichmacher in Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) eingesetzt werden, welche in Medizinprodukten, Lebensmitteln und der Innenraumluft zu finden sind. Mono(2-ethylhexyl)phthalat (MEHP) ist der wichtigste Metabolit von Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP), einem der am weitesten verbreiteten Weichmacher. Einige Phthalate sind in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden, und wurden im Plazentagewebe, im Fruchtwasser und im Nabelschnurblut nachgewiesen. Die mütterliche Exposition gegenüber diesen Verbindungen wurde mit Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht und Schwangerschaftsverlusten in Verbindung gebracht, doch die Mechanismen, die diese Exposition mit der Plazentaentwicklung verknüpfen, waren bislang nur unzureichend verstanden. Einer davon könnte den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor gamma (PPARγ) betreffen, einen Kernrezeptor, der die Transkription von Zielgenen in ligandenabhängiger Weise reguliert und eine wesentliche Rolle im Lipidstoffwechsel und in der Plazentaentwicklung spielt. In der menschlichen Plazenta wird PPARγ vom villösen Zytotrophoblasten (VCT) exprimiert und während dessen Differenzierung zum Synzytiotrophoblasten aktiviert – einer Struktur, die den Gas- und Nährstoffaustausch sowie endokrine Funktionen an der Grenzfläche zwischen mütterlichem und fetalem Kreislauf gewährleistet.
Um die Wirkung von MEHP auf die Aktivität von PPARγ während der Differenzierung des Zytotrophoblasten zu charakterisieren, kultivierten die Autoren aus reifen menschlichen Plazenten isolierte VCT und setzten sie physiologisch relevanten Konzentrationen von MEHP (0,1, 1 und 10 μM) aus. Der Ansatz kombinierte Immunfluoreszenz, Bestimmungen der Aktivität von PPARγ und des humanen Choriongonadotropins (hCG), Western Blot und lipidomische Analysen.
Die Ergebnisse zeigen eine U-förmige Reaktion. Die Dosen von 0,1 und 1 μM verringern die Aktivität von PPARγ und die Differenzierung der VCT im Vergleich zu den Kontrollen signifikant, während die Dosis von 10 μM den gegenteiligen Effekt bewirkt und die Zellfusion fördert. In allen Fällen hemmt die Exposition gegenüber MEHP die hCG-Produktion: Die bei hoher Dosis beobachtete Zunahme der Synzytialisierung geht somit nicht mit einer Verbesserung der trophoblastischen Funktion einher, sondern mit einem Verlust der Sekretion dieses für die Schwangerschaft zentralen Hormons. MEHP verändert zudem die Lipidzusammensetzung der Zellen dosisabhängig – wobei die globale lipidomische Analyse 115 differenziell exprimierte Lipide bei 10 μM gegenüber 50 bei 0,1 μM identifizierte – und stört die Signalwege der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK) mit unterschiedlichen Auswirkungen auf ERK, p38 und JNK.
Diese Arbeiten legen nahe, dass MEHP im menschlichen Trophoblasten als endokriner Disruptor wirkt und einen U-förmigen Dosis-Wirkungs-Effekt auf die Differenzierung ausübt, der über den PPARγ-Signalweg vermittelt und von Veränderungen des Lipidstoffwechsels begleitet wird. Die Autoren betonen jedoch die Grenzen der Studie – die einheitliche Herkunft der Plazenten (Region Paris), die geringe Stichprobengröße und das Fehlen demografischer Daten –, die deren Verallgemeinerung einschränken, und fordern weitere Untersuchungen, insbesondere zur Bestätigung der U-förmigen Dosis-Wirkungs-Kurve.