La formation des gamètes constitue le socle de la reproduction sexuée. Dans l'ovaire embryonnaire, les cellules germinales primordiales doivent successivement cesser de proliférer, sortir de l'état pluripotent, se différencier en oogonies, puis entrer en méiose. Ce passage suit une horloge intrinsèque, c'est-à-dire indépendante du nombre de divisions cellulaires, dont les bases moléculaires demeuraient en grande partie inconnues. Identifier ce mécanisme représente un enjeu majeur de la biologie de la reproduction, puisque la fertilité de chaque individu en dépend. Jusqu'ici, l'attention s'était surtout portée sur l'acide rétinoïque, longtemps considéré comme le déclencheur de l'entrée en méiose, mais dont des travaux récents ont relativisé le rôle.
En s'appuyant sur des modèles murins de perte et de gain de fonction obtenus par recombinaison conditionnelle induite au tamoxifène, l'équipe a examiné spécifiquement la signalisation WNT/β-caténine au sein des cellules germinales elles-mêmes. Cette approche permettait de distinguer l'action propre de la voie dans les gonocytes de ses effets indirects via les cellules somatiques de la gonade, distinction jusque-là impossible. Les analyses ont combiné quantification d'expression génique par qRT-PCR, immunomarquages de facteurs de pluripotence et de marqueurs méiotiques, et étude de l'accessibilité de la chromatine, sur des ovaires prélevés entre 11,5 et 14,5 jours post-coïtum.
Les résultats établissent que l'activité de la β-caténine, intrinsèque aux cellules germinales, maintient l'état pluripotent et que sa répression conditionne la différenciation et l'entrée en méiose au moment opportun. Dans le modèle de perte de fonction, les cellules germinales entrent prématurément en méiose ; à l'inverse, l'activation soutenue de la voie les bloque dans l'état pluripotent. Les auteurs montrent par ailleurs que l'interaction nucléaire entre la β-caténine et le facteur de pluripotence POU5F1 est associée au maintien de la pluripotence, tandis que la sortie de ce complexe du noyau accompagne la différenciation. Ce basculement est favorisé par l'augmentation de l'expression de Znrf3, un régulateur négatif de la signalisation WNT/β-caténine. L'équipe observe également que la β-caténine module l'accessibilité de la chromatine dans les gonocytes, rapprochant son action de mécanismes épigénétiques déjà décrits comme ceux du complexe Polycomb PRC1.
Les auteurs proposent ainsi que la voie WNT/β-caténine agit comme un point de contrôle central : elle coordonne le calendrier de différenciation des cellules somatiques et permet aux gonocytes de devenir des oogonies aptes à soutenir la gamétogenèse. Une fois la voie réprimée dans les gonocytes, des facteurs produits sous l'effet de l'activité WNT/β-caténine somatique, tel BMP2, autorisent la progression vers la méiose. Au-delà de la compréhension de la gamétogenèse, ces travaux pourraient éclairer certaines causes d'infertilité ainsi que l'étiologie des tumeurs germinales, qui expriment fréquemment des marqueurs de pluripotence et la β-caténine.