Les deux tumeurs hépatiques primitives les plus fréquentes, le carcinome hépatocellulaire (CHC) chez l'adulte et l'hépatoblastome chez l'enfant, partagent une même caractéristique moléculaire : l'activation aberrante de la voie Wnt/β-caténine. Des mutations somatiques du gène CTNNB1, qui code la β-caténine, sont retrouvées dans environ 30 % des CHC, tandis que des délétions de l'exon 3 de ce même gène concernent plus de 80 % des hépatoblastomes. Ces altérations empêchent la dégradation de la β-caténine, qui s'accumule alors dans le noyau et y pilote, en s'associant au facteur TCF-4, l'expression d'un répertoire de gènes impliqués dans le métabolisme et la prolifération. Dans l'hépatoblastome, l'induction du locus DLK1/DIO3 — le plus grand groupe d'ARN non codants du génome, qui regroupe notamment 54 microARN et plusieurs longs ARN non codants comme MEG3 — est corrélée aux mutations de CTNNB1 et associée à un mauvais pronostic. Le mécanisme reliant l'activation de la β-caténine à cette induction restait toutefois mal compris.
Pour le décrypter, les auteurs ont exploité deux modèles murins reproduisant le développement de ces cancers par activation oncogénique de la β-caténine : l'un par perte de fonction hépatospécifique d'Apc (ApcΔhep), l'autre par délétion de l'exon 3 de Ctnnb1 (β-cateninΔExon3). Des lignées cellulaires hépatiques humaines porteuses de mutations CTNNB1 ont complété ce dispositif. En combinant édition par CRISPR-Cas9 in vivo, capture de conformation chromosomique, ATAC-seq et immunoprécipitation de chromatine, l'équipe a identifié un site régulateur situé en amont de Meg3, baptisé DLK1-WRE (Wnt responsive element). Ce site, fixé par les complexes β-caténine/TCF-4 lorsque l'activation de la β-caténine est soutenue, adopte alors une conformation ouverte et stimule la transcription du locus DLK1/DIO3 dans les hépatoblastomes humains comme dans les modèles murins.
L'édition du site DLK1-WRE par CRISPR-Cas9 a réduit l'expression du locus et ralenti la croissance tumorale dans trois contextes : greffes sous-cutanées de cellules tumorales mutées pour CTNNB1, hépatoblastomes ApcΔhep et CHC β-cateninΔExon3. Les mécanismes de cette inhibition diffèrent selon le modèle : dans le premier cas, l'extinction du locus s'accompagne d'une augmentation de l'expression de FADD et du clivage de la caspase-3, traduisant une réactivation de l'apoptose ; dans les deux autres, elle entraîne une baisse de l'expression d'acteurs du cycle cellulaire régulés par le facteur FoxM1.
Ces travaux établissent ainsi que le locus DLK1/DIO3 constitue un déterminant essentiel de la prolifération cellulaire dépendante de FoxM1 au cours de la tumorigenèse hépatique pilotée par la β-caténine. Selon les auteurs, cibler l'amplificateur DLK1-WRE pour éteindre ce locus pourrait représenter une stratégie thérapeutique intéressante afin de limiter la croissance des cancers primitifs du foie porteurs de mutations de CTNNB1.