Le cholangiocarcinome est un cancer des voies biliaires particulièrement hétérogène, qui se décline en formes intrahépatique, périhilaire et distale. La forme intrahépatique constitue le deuxième cancer primitif du foie après le carcinome hépatocellulaire. Son pronostic reste sombre : diagnostic tardif, taux de récidive élevé et incidence en augmentation à l'échelle mondiale, la chirurgie demeurant le seul traitement réellement efficace mais accessible à peu de patients. Dans ce contexte, comprendre les mécanismes moléculaires qui gouvernent l'agressivité tumorale revêt un intérêt clinique majeur. Les phosphoinositide 3-kinases (PI3K) de classe I sont dérégulées dans la quasi-totalité des cancers humains, mais le rôle spécifique de chacune de leurs isoformes reste mal caractérisé. L'équipe avait précédemment montré que l'isoforme δ (PI3Kδ) régule la polarité et la plasticité des cellules épithéliales, ainsi que son implication dans le carcinome hépatocellulaire. Sa contribution au cholangiocarcinome restait toutefois inexplorée.
Les analyses immunohistochimiques d'échantillons humains révèlent une forte expression de PI3Kδ dans les tumeurs les moins différenciées. Pour disséquer son rôle, les auteurs ont généré, par construction lentivirale, des lignées de cellules de cholangiocarcinome surexprimant de façon stable PI3Kδ. Cette surexpression s'accompagne d'une augmentation des marqueurs mésenchymateux, des marqueurs de cellules souches et de facteurs de transcription de pluripotence, sans répression du marqueur épithélial CDH1 — signature d'un phénotype hybride associant transition épithélio-mésenchymateuse partielle et caractère souche. En culture tridimensionnelle, ces cellules forment une épaisse couche de matrice extracellulaire au niveau de la membrane basale et présentent un large lumen unique. Ces observations sont confirmées in vivo, dans des tumeurs xénogreffées chez la souris immunodéficiente et après surexpression de PI3Kδ par vecteur AAV8 dans le foie murin : les tissus tumoraux développent nécrose et fibrose, accompagnées d'une angiogenèse et d'une lymphangiogenèse marquées.
Les chercheurs établissent que ces effets sur la morphogenèse cellulaire et le remodelage du stroma dépendent de la voie TGFβ/Src/Notch. La surexpression de PI3Kδ accroît l'expression de TGFβ et la sécrétion de facteurs angiogéniques tels que VEGF et bFGF dans le sérum des souris xénogreffées. L'origine humaine de ces cytokines suggère que les cellules cancéreuses elles-mêmes contribuent au recrutement de cellules endothéliales, décrivant ainsi un rôle intrinsèque de PI3Kδ tumoral dans l'angiogenèse, distinct de celui connu pour PI3Kδ des cellules endothéliales. Enfin, l'analyse du transcriptome de 26 lignées issues de l'encyclopédie des lignées cancéreuses (CCLE), fondée sur les niveaux d'expression de PIK3CD et de la vimentine, a permis de stratifier les cellules en trois groupes correspondant à trois stades de progression : caractéristiques épithéliales, réponse immunitaire humorale, puis remodelage tissulaire et matriciel associé au développement vasculaire.
Ces travaux soulignent les effets délétères d'une forte expression de PI3Kδ dans le cholangiocarcinome. La détection conjointe de PI3Kδ et de la vimentine pourrait constituer un outil de classification de la sévérité tumorale, et le ciblage de PI3Kδ ouvre de nouvelles directions pour la prise en charge des patients.